Hace 19 años tuvo lugar el mayor revés que ha sufrido la investigación de terapias génicas, cuando un voluntario falleció durante un experimento. Ahora el investigador de la Universidad de Pensilvania (EE. UU.) James Wilson, que estuvo involucrado en aquel proyecto, acaba de lanzar una advertencia sobre este tipo de tratamientos. Wilson ha publicado un informe en el que expone que los monos y cerdos que recibieron dosis muy altas de terapia génica murieron o sufrieron cambios drásticos en su comportamiento.

El investigador afirma: "Lo más preocupante es que no nos hayamos dado cuenta hasta ahora. Nos ha pillado por sorpresa, pero no debería haber sido así. Si utilizas una dosis muy alta de cualquier componente, se producirán efectos tóxicos".

La advertencia llega en medio de una disputa entre tres compañías: Sarepta Therapeutics, Pfizer y Solid Biosciences, las primeras que están aplicando terapia génica para curar la distrofia muscular de Duchenne. Esta enfermedad afecta a los niños, destruye sus músculos y acaba con sus vidas antes de los 20 años.

Para combatir la enfermedad, los investigadores reemplazan las copias dañadas de un gen llamado distrofina por partículas víricas portadoras de la copia correcta. Pero para que las copias correctas lleguen a las innumerables células musculares en el cuerpo de un niño es necesario inyectarlas en dosis extremadamente altas: 800 billones o más, por cada kilo de peso corporal.

Según Wilson, ahí es donde está el peligro. Su equipo descubrió que en esas dosis tan elevadas, dos virus diferentes causaban efectos inmunológicos extremos y repentinos, así como daños al hígado y a los vasos sanguíneos. El informe ha hecho bajar las acciones de las compañías de terapia génica.

El virus que suele usarse como vehículo de la terapia génica es el AAV y se considera seguro. Gracias a él se han obtenido muy buenos resultados en pruebas de terapias génicas contra la hemofilia y la ceguera en más de 2.000 personas.

Gracias al éxito de estos tratamientos, la terapia génica ha avanzado mucho y ha conseguido aumentar su tasa de pacientes curados. Las pruebas más recientes nos llevan a un territorio desconocido, porque requieren dosis mucho más altas (necesarias para alcanzar los músculos o las células del cerebro) y porque los sujetos son niños.

El investigador de la Universidad de Carolina del Norte (EE. UU.) R. Jude Samulski, experto en terapia génica viral y que trabaja en el proyecto de Pfizer, explica que no se sabe si los hallazgos de Wilson pueden aplicarse a los estudios actuales porque en aquél momento, el investigador utilizó un tipo de virus ligeramente distinto al AAV que se usa ahora mismo.

Sin embargo, también plantea que la combinación de la ambición científica, los avances tecnológicos, los pacientes desesperados y los beneficios financieros potenciales pueden dar lugar a una mezcla explosiva. El experto advierte: "Sería muy ingenuo que nuestra comunidad pensara que no va a haber efectos tóxicos. La gente dice: 'Hagámoslo, no hay nada que perder'. Pero es algo que está ahí esperando. Aunque nadie sabe cuándo sucederá ni por qué".

El invierno de la terapia génica

La muerte de los animales a causa de graves respuestas inmunitarias volvió a poner sobre la mesa la muerte de Jesse Gelsinger en 1999. Era voluntario en uno de los ensayos experimentales de Wilson en la Universidad de Pensilvania. Esa muerte oscureció la terapia génica y provocó que los ensayos se paralizaran. Wilson fue criticado por no tener en cuenta las señales de peligro que aparecieron en pruebas previas con monos. Pero el científico recuperó su estatus, en parte gracias al desarrollo de AAV más seguros.

Pero Wilson empezó a preocuparse de nuevo a medidos de enero, a raíz de la oferta pública inicial (OPI) de Solid Biosciences. Pocos días antes de esa OPI, Wilson renunció repentinamente a su puesto como asesor científico de la empresa, alegando sus preocupaciones sobre las terapias génicas con dosis altas. Después, Solid Biosciences sorprendió a los inversores al revelar que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos había suspendido parte de su estudio en niños, por sus dudas sobre su capacidad para producir dosis altas.

A pesar de estos reveses, la OPI tuvo éxito y la compañía recaudó más de 100 millones de euros. La empresa se ha negado a hacer comentarios sobre este asunto.

Hallazgos tóxicos

Las preocupaciones que provocaron la renuncia de Wilson ahora parecen ser, al menos en parte, las mismas que aparecen en su nuevo informe, publicado el 30 de enero en la revista Human Gene Therapy. El texto no menciona si la Universidad de Pensilvania había alertado a la Administración de Alimentos y Medicamentos y a la Agencia Europea de Medicamentos sobre sus resultados antes de enviarlos para su publicación.

Los animales que se utilizaron para los estudios de Wilson recibieron grandes dosis de virus directamente en su torrente sanguíneo, un procedimiento que dura solo 10 minutos. Dos monos murieron y varios cerdos sufrieron daños en sus sistemas nerviosos. Uno perdió la capacidad de ponerse de pie y tuvieron que sacrificarlo.

Básicamente, cualquier fármaco se vuelve tóxico si se administra en cantidades superiores a las debidas, pero esta es la primera vez que se ha detectado en los populares y ampliamente utilizados virus de terapia génica. Wilson afirma: "Lo que creo que es importante transmitir es, que para ciertas formas y enfoques de la terapia génica, puede haber situaciones en las que encontremos una toxicidad limitada por la dosis"

Los estudios sobre dosis excesivamente altas en este tipo de terapias no empezaron hasta hace poco. En su informe, Wilson menciona el que lanzaron Solid Biosciences y el Hospital Infantil Nacional de EE. UU., en el que al menos 15 bebés recibieron dosis muy altas tratar otro trastorno,  la atrofia muscular vertebral, el cual fue un éxito.

Ese estudio ha sido reconocido como un importante paso para los tratamientos de terapia génica de dosis única. Dado que la atrofia muscular vertebral es mortal antes de los dos años, los padres y los médicos están dispuestos a asumir riesgos mayores. Pero el informe de Wilson sugiere que otros efectos secundarios menos graves presentes en este estudio podrían estar sugiriendo que los médicos están cerca de cometer el tipo de error que volvería a frenar en seco los avances en los tratamientos de terapia génica.