Probablemente ya haya oído hablar del bisturí molecular CRISPR-Cas9, capaz de editar o eliminar genes completos (ver CRISPR es el descubrimiento más importante de los últimos cinco años). Ahora los científicos han desarrollado una versión más precisa de la herramienta de edición de ADN. Gracias a esta mejora, ahora es posible reparar segmentos más pequeños del genoma de una persona.

En dos estudios publicados esta semana, uno en Nature y otro en Science, investigadores del Instituto Broad del MIT y la Universidad de Harvard (EE. UU.) describen una nueva forma de editar el ADN y el ARN llamada edición de bases. Esta técnica podría llegar a tratar una variedad de enfermedades hereditarias, algunas de las cuales actualmente no tienen opciones de tratamiento.

El genoma humano contiene 6.000 millones de letras de ADN, o bases nitrogenadas conocidas como A, C, G y T. Estas letras se emparejan (A con T y C con G) para formar la doble hélice del ADN. La edición de bases de CRISPR 2.0 puede cambiar una única letra sin hacer cortes en la estructura del ADN.

Esta capacidad es muy útil frente al fenómeno de las mutaciones puntuales, en las que sólo se intercambia, elimina o inserta un par de bases en un largo filamento de ADN. Las mutaciones puntuales representan 32.000 de los 50.000 cambios en el genoma humano conocidos por su asociación con enfermedades.

En el estudio de Nature, los investigadores, dirigidos por el profesor de química de Harvard y miembro del Instituto Broad David Liu, demuestran que pueden cambiar una A por una G. Tal cambio permitiría corregir cerca de la mitad de las 32.000 mutaciones puntuales causantes de enfermedades conocidas.

Para hacerlo, modificaron CRISPR para que se dirija a una sola base. Gracias a ello, la herramienta de edición fue capaz de reorganizar los átomos de una A para que se asemejara a una G, engañando a las células para que reparasen la hebra complementaria de ADN para completar el cambio. El resultado fue que un par de bases AT se convirtió en un par GC. La técnica básicamente reescribe errores en el código genético en lugar de cortar y reemplazar trozos enteros de ADN.

"Los métodos estándar de edición del genoma, incluido el uso de CRISPR-Cas9, hacen cortes bicatenarios en el ADN, lo que es especialmente útil cuando el objetivo es insertar o eliminar bases de ADN. Pero cuando el objetivo es simplemente corregir una mutación puntual, la edición de bases ofrece una solución más eficiente y más limpia", explicó Liu este martes en una rueda de prensa.

El responsable afirma que la edición de bases no pretende reemplazar la edición tradicional de genes con CRISPR, sino más bien ser otra vía para modificar el genoma para tratar de corregir una enfermedad. Si CRISPR se parece a unas tijeras, la edición de bases es más como un lápiz, dijo.

Investigaciones previas habían logrado crear otros editores de bases capaces de hacer el tipo opuesto de cambio, pasar una G a una A. Los cambios erróneos de una G por una A en ciertas partes del ADN representan alrededor del 15% de las mutaciones puntuales asociadas a enfermedades. En septiembre, investigadores chinos anunciaron que habían usado una de estas herramientas de edición en un embrión para eliminar la mutación genética que causa la anemia.

Liu y sus colegas utilizaron su herramienta de edición de bases en células extraídas a pacientes para corregir una mutación puntual que causa hemocromatosis hereditaria, un trastorno que hace que el cuerpo absorba demasiado hierro de los alimentos. Este exceso de hierro puede acumularse con el paso del tiempo y causar cáncer de hígado y otras enfermedades hepáticas, diabetes, enfermedades cardíacas o de las articulaciones.

Liu y su equipo también usaron el editor de bases en células humanas para inducir una mutación que suprime la anemia drepanocítica o falciforme. En ambos estudios, prácticamente no detectaron efectos ni inserciones ni deleciones de ADN no deseadas. Ambos fenómenos son uno de los riesgos de la versión original de CRISPR para editar genes completos.

En el nuevo estudio de Science,el investigador del Instituto Broad y el MIT Feng Zhang utilizó un método de edición de bases similar para apuntar a letras individuales en el ARN, el primo químico del ADN. El ARN se degrada de forma natural en el cuerpo, por lo que la modificación del ARN no daría lugar a un cambio permanente en el genoma de una persona.

El investigador del Innovative Genomics Institute de la Universidad de California en Berkeley (EE. UU.) Ross Wilson considera que la edición de bases puede ser una estrategia mejor para tratar algunas enfermedades. Cree que cambiar un solo par de bases es como modificar una única palabra dentro de todo un párrafo de texto. Con la tecnología CRISPR convencional, habría que reemplazar todo el párrafo. O según sus propias palabras: "Hay que manipular mucho ADN". Pero con la edición de bases se podría cambiar simplemente la palabra.

Liu tiene la esperanza de que la edición de bases de ADN y ARN se puedan utilizar como enfoques complementarios para un "amplio conjunto de potenciales aplicaciones terapéuticas". Su laboratorio está explorando la edición de bases para corregir trastornos sanguíneos, trastornos neurológicos, sordera hereditaria y ceguera hereditaria.