La herramienta de edición genética CRISPR se basa en un sistema de defensa natural de las células bacterianas que reconoce y destruye el ADN de un virus invasor.

¿Y si pudiéramos agregar ese mismo mecanismo de ataque a nuestras propias células? Eso es lo que intenta hacer la start-up biotecnológica Locana. El objetivo es insertar la maquinaria CRISPR en células humanas para equipar al cuerpo para que combata la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), también conocida como enfermedad de Lou Gehrig.

Para hacerlo, el cofundador de la empresa y profesor de medicina celular y molecular de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego (EEUU), Gene Yeo, está modificando CRISPR para que persiga un objetivo diferente: el ARN, la molécula mensajera involucrada en la transferencia y decodificación de la información genética almacenada en el ADN.

En enfermedades como la ELA y la de Huntington, el ARN se acumula y fabrica proteínas aberrantes que causan la enfermedad. Y Yeo está particularmente interesado en ellas porque carecen de terapias eficaces y pueden ser fatales. Su idea es utilizar CRISPR para destruir los ARN tóxicos y revertir los efectos devastadores de la enfermedad.

CRISPR suele utilizar una proteína de corte denominada Cas9 para reconocer y cortar el ADN deseado, eliminando un gen mutado. Yeo y su equipo modificaron Cas9 para dejar tranquilo al ADN y, en su lugar, unirse y cortar el ARN problemático.

En un estudio publicado en agosto, Yeo y sus colegas usaron CRISPR-Cas9 para destruir repeticiones errantes en secuencias de ARN. Cuando se probó en el laboratorio, la herramienta CRISPR de Yeo aniquiló el 95% o más de estos nudos de ARN en células portadoras de la enfermedad de Huntington y un tipo de ELA.

Los investigadores también probaron el enfoque sobre una forma de distrofia muscular hereditaria, llamada distrofia miotónica. Gracias a la técnica, eliminaron el 95% de los ARN defectuosos en células musculares extraídas de pacientes. Después de aplicar CRISPR, las células anteriormente enfermas se parecían a las sanas. Yeo piensa que este enfoque podría servir para tratar más de 20 enfermedades genéticas causadas por repeticiones tóxicas de ARN.

Pero la solución sólo sería temporal. El ARN se regenera constantemente, por lo que su nivel en las células vuelve a su estado original tras varios días o una semana. Yeo considera que este efecto temporal y no duradero es un beneficio. "Al apuntar al ARN no hay daño permanente e irreversible al genoma", opina.

Esto permitirá a los científicos hacer cambios temporales en el ARN y probar los efectos en animales antes de inyectar a las personas con una terapia experimental de CRISPR. Yeo y otros laboratorios están diseñando moléculas que podrían apagar este procedimiento si algo sale mal.

Una terapia con un efecto temporal sería muy útil en algunos casos, como en enfermedades que no resultan mortales o en dolencias infecciosas que sólo requerirían tratamiento a corto plazo. Pero para tratar la enfermedad de ELA o de Huntington a lo largo de la vida de una persona, se necesita una solución que dure más que sólo unos días o una semana.

Así que Yeo está diseñando una cápsula vírica no infecciosa para llevar la maquinaria CRISPR a las células adecuadas. Estas lanzaderas de entrega permitirían que la proteína Cas permaneciera en las células de una persona durante más tiempo, idealmente durante años, convirtiendo a Cas en un arsenal en miniatura para mantener a raya al ARN indisciplinado.

El profesor asistente de bioquímica y biofísica en el Centro Médico de la Universidad de Rochester (EEUU) Mitchell O'Connell opina que el enfoque probablemente requeriría repetir los tratamientos a lo largo de los años. Es un enfoque distinto al de usar CRISPR para editar el ADN, cuyo efecto duradero sólo necesitaría una sola dosis.

O'Connell y otros grupos que intentan utilizar CRISPR contra el ARN piensan que esta característica haría que el enfoque sea más seguro que el de editar el ADN. Usar CRISPR para editar genes incluye el riesgo de generar mutaciones no deseadas, cortes genéticos fuera de lugar que podrían causar efectos secundarios graves, como el cáncer. De momento Yeo dice haber visto pocos efectos colaterales al atacar el ARN y cree que se debe a que el ARN es un objetivo más específico. "Podría implementarse más rápido porque no es tan peligroso", asevera O'Connell.

Otros investigadores también están interesados ​​en usar CRISPR para ir tras el ARN. Uno de ellos es el investigador del Broad Institute del MIT y Harvard (EEUU) Feng Zhang, cuyo nombre aparece en la primera solicitud de pantente relacionada con CRISPR, ha publicado un reciente artículo en Nature en el que demuestra que otra proteína de corte conocida como Cas13 podría ser utilizada para detectar, cortar y rastrear el ARN en células humanas. Anteriormente, el laboratorio de Zhang utilizó CRISPR-Cas13 para eliminar ARN en células bacterianas. En el nuevo estudio, Zhang y sus colegas usaron el mismo sistema de edición CRISPR para reducir los niveles de ARN expresados ​​por tres genes asociados con el cáncer.