Una revolucionaria terapia que utiliza células inmunológicas genéticamente modificadas para tratar un tipo de cáncer de sangre infantil, a menudo mortal, logró un hito importante cuando recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). El tratamiento altamente personalizado, la terapia CAR-T, utiliza las propias células inmunitarias del paciente y requiere alrededor de tres semanas para fabricarse, dos razones por las que su precio ronda los 400.000 euros.

Existen terapias similares en desarrollo, pero el coste y el tiempo que se tarda en preparar cada dosis podría poner estos tratamientos salvavidas fuera del alcance de los pacientes que los necesitan desesperadamente. Para abordar estas cuestiones, los laboratorios académicos y comerciales ya están trabajando en un nuevo enfoque: utilizar células inmunes de un donante sano en lugar de las del paciente. La idea es que estos tratamientos podrían ser fabricados en masa y estar fácilmente disponibles siempre que un paciente los necesite. Y una muestra de un donante podría hipotéticamente servir para hacer una docena o incluso cientos de dosis.

"Es un concepto muy atractivo", afirma el profesor de terapia génica del cáncer en la Facultad Perelman de Medicina de la Universidad de Pensilvania (EEUU) Bruce Levine, quien ayudó a desarrollar las células CAR-T. El experto detalla: "Claramente, hay pacientes que lo necesitan pero de quienes no podemos generar las células adecuadas".

Apodadas células inmunes "listas para usar", estas terapias tienen sus propios problemas. La FDA detuvo este mes dos ensayos clínicos de una terapia "lista para usar" desarrollada por la empresa francesa de biotecnología Cellectis después de que muriera un paciente de 78 años. La compañía sigue investigando la muerte, y el director general de la empresa, André Choulika, afirma no estar desanimado por el revés. Pero la tragedia subraya que estas terapias aún no están listas para su uso masivo, a pesar de sus beneficios potenciales sobre las terapias CAR-T personalizadas.

Las terapias CAR-T personalizadas, como la comercializada por Novartis que fue aprobada por la FDA, se fabrican con las propias células T de un paciente, un tipo de célula inmunológica. Las células T del paciente se extraen y se modifican genéticamente para  que incorporen un nuevo gen que codifica una proteína que hace de receptor de antígeno quimérico, o CAR. Esta proteína le ordena a las células T del paciente que busquen y maten células cancerosas que tengan un marcador específico en su superficie. Las células modificadas se vuelven a introducir en el organismo el paciente (véase 10 Tecnologías Emergentes 2016: Ingeniería del sistema inmune).

La terapia depende de que el paciente tenga suficientes células inmunes con las que trabajar, pero no todos los pacientes con cáncer las tienen. El tratamiento previo con quimioterapia puede agotar estas células. Y las de algunos pacientes podrían no tener la calidad suficiente para el procedimiento. Por su parte, los bebés todavía no tienen suficientes células inmunes en su cuerpo.

Incluso cuando los científicos son capaces de extraer suficientes células de los pacientes, el proceso de fabricación no siempre funciona. El tiempo de espera de semanas implica que los pacientes con cánceres de avance rápido pueden morir antes de poder recibir el tratamiento. En dos de los ensayos clínicos de Novartis para su medicamento aprobado Kymriah, participaron 123 pacientes pero 10 pacientes fallecieron antes de recibir la terapia, según los datos que la compañía presentó en una reunión con la FDA en julio. Para otros nueve pacientes, los científicos no fueron capaces de fabricar la terapia.

El CEO y presidente de Atara Biotherapeutics, que está desarrollando las terapias de células inmunes para el cáncer, Isaac Ciechanover, dice que tener células a mano es una ventaja para los pacientes muy enfermos. El responsable afirma: "No sabes qué tipo de paciente va a entrar por la puerta. Necesitamos tener una amplia gama de células disponibles para los pacientes a los pocos días de necesitarlas". 

Foto: Una célula T humana del sistema inmunológico de un donante sano.

Cellectis cree que puede tratar a estos pacientes con sus linfocitos T universales "listos para usar". Su proceso de fabricación es similar a las terapias tradicionales de CAR-T, excepto que la compañía utiliza células de donantes y agrega un paso extra cuando las células se modifican fuera del cuerpo. La compañía utiliza un método de edición genética llamado TALENs para eliminar el receptor que las células T usan normalmente para detectar moléculas invasoras.

Choulika asegura que esto es necesario porque las células de alguien no se pueden inyectar así como así en otra persona. Las células inmunológicas donadas pueden reconocer las células del nuevo cuerpo como extrañas y atacarlas. "Normalmente una célula T hace una inspección dentro del cuerpo para detectar cualquier intrusión desde el exterior", explica el experto. Al eliminar ese receptor de las células T, se espera que las células donadas no atacarán a las propias del receptor, algo que ha sido una preocupación importante acerca de las terapias "listas para usar".

Esto no fue lo que le pasó al paciente que murió en el estudio de Cellectis. En lugar de eso, desarrolló otros efectos secundarios graves anteriormente vistos en los estudios CAR-T. El único otro paciente tratado con la terapia hasta ahora, una mujer de 58 años, experimentó efectos secundarios similares, pero menos graves.

"Es una tragedia que este paciente falleciera, pero en realidad es una señal de que la terapia podría funcionar. Si no lo hiciera, no habría esta reacción", explica Levine..

La FDA ha paralizado los ensayos y Choulika aún no está seguro de cuándo los podrán reanudar, pero cuenta que la compañía está investigando la causa de la muerte del paciente. Una posible explicación es que las células T de pacientes sanos sean más potentes que las de pacientes enfermos.

Un comité de control de seguridad ha recomendado reducir la dosis, que ya era inferior a la cantidad suministrada en los ensayos personalizados CAR-T. Determinar la dosis correcta de las células "listas para usar" para los pacientes será un reto importante para los investigadores que desarrollan estas terapias.

Mientras tanto, otros grupos están trabajando en diferentes enfoques "listos para usar". Novartis ha mostrado interés, y Kite Pharma, recientemente adquirida por Gilead por casi 10.000 millones de euros, también está investigando la idea.

Fate Therapeutics se ha asociado con Michel Sadelain del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (EEUU) para desarrollar células CAR-T procedentes de células madre pluripotenciales inducidas (células derivadas de la sangre o la piel que se reprograman a un estado de tipo embrionario). Estas células madre tienen la capacidad de convertirse en cualquier tipo de célula especializada en el cuerpo, incluyendo las células inmunológicas. El CEO de Fate Therapeutics, Scott Wolchko, explica que la idea es crear células T sanas a partir de una sola línea de células madre, que luego podrían ser clonadas y expandidas cuando fuera necesario.

Sin embargo, las células inmunológicas derivadas de las células madre pueden tardar varios años en pasar a ensayos clínicos. Las células madre pluripotenciales inducidas pueden causar tumores, y sólo se han realizado pruebas limitadas de estas terapias en personas. La FDA aún no ha aprobado ninguna terapia basada en células madre.

No obstante otro enfoque que está a punto de pasar a ensayos clínicos utiliza un tipo diferente de células inmunológicas, conocidas como células asesinas naturales. La profesora de trasplante de células madre y terapia celular en el MD Anderson Cancer Center Katy Rezvani extrae estas células de la sangre del cordón umbilical y las diseña para que actúen como células CAR-T para combatir el cáncer. Cree que este método podría ser mucho más barato que las terapias personalizadas de CAR-T.

La experta detalla: "Preveo que seremos capaces de hacer varios productos a partir de una unidad y que podríamos congelarlos de modo que estuvieran listos para usar para los pacientes". Pero, hasta que estas nuevas terapias sean probadas en más pacientes, los científicos aún no saben si funcionarán tan bien como las terapias personalizadas de CAR-T.