Seaside Therapeutics, una startup con sede en Cambridge, Massachusetts, está poniendo a prueba dos compuestos para el tratamiento del síndrome X frágil, una forma poco común y hereditaria de discapacidad intelectual vinculada al autismo.

Los tratamientos han surgido de estudios moleculares de modelos animales que copian las mutaciones genéticas encontradas en humanos. Los investigadores esperan que los medicamentos, diseñados para corregir anomalías y las conexiones entre las neuronas, finalmente sean efectivos contra otras enfermedades dentro del espectro del autismo.

El X frágil es una forma genética de retraso mental provocada por una expansión anormal de una parte del cromosoma X. La enfermedad es poco común, afecta a alrededor de 1 de cada 4.000 hombres en los Estados Unidos, y a alrededor de 1 de cada 6.000 mujeres. Sin embargo en la causa de autismo más conocida—es responsable de entre un 2 y un 5 por ciento de los casos, y es la forma hereditaria de discapacidad intelectual más común.

La mutación X frágil bloquea la producción de una proteína llamada FMRP (proteína del retraso mental X frágil), cuya tarea normal es inhibir la actividad molecular en las conexiones entre las células nerviosas. La falta de esta proteína parece hacer que el sistema se desestabilice. “Es como conducir un coche con el pie en el acelerador y sin frenos,” afirma Randall Carpenter, médico y cofundador de Seaside. “Existe una gran activación de esa vía.”

En 2007, Mark Bear, neurocientífico en MIT y cofundador de Seaside, descubrió junto a sus colaboradores que podían invertir los déficits causados por la mutación X frágil en ratones mediante la reducción de la actividad de un receptor llamado receptor 5 de glutamato metabotrópico (mGluR5), hayado en la superficie de las células cerebrales. Al llevar a cabo este proceso de forma efectiva se logró añadir un nuevo freno al sistema. Los animales modificados para producir un 50 por ciento menos de este receptor sufrieron menos apoplejías—una característica importante del X frágil—así como menos anormalidades cerebrales en comparación con los ratones productores de la cantidad total del receptor.

Desde entonces varias docenas de laboratorios académicos a lo largo del planeta han logrado demostrar que las pequeñas moléculas diseñadas para bloquear la actividad de la mGluR5 tienen el mismo efecto, reduciendo las anormalidades en los ratones con la mutación X frágil. Estas anormalidades incluyen apoplejías, cuotas anormales de síntesis de proteínas, así como otros tipos de errores moleculares. Aunque aún no está claro si existe una ventana crítica durante el desarrollo para administrar el medicamento, aún así los animales adultos se benefician del tratamiento. “Estos compuestos han logrado cambios importantísimos en los modelos animales de X frágil, llegando a rescatar las conexiones sinápticas anormales,” afirma Hagerman. “Tenemos muchas esperanzas de poder lograr lo mismo con humanos.”

Seaside, que tiene la licencia de uso de algunos de estos componentes de Merck, acaba de finalizar una serie de estudios de seguridad iniciales de un candidato. (Las grandes compañías farmacéuticas han estado desarrollando estas moléculas durante años, llamadas antagonistas mGluR5, para una gran variedad de enfermedades, entre las que se incluye la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson. No obstante, ninguna ha sido aprobada para su uso en humanos.) Seaside espera empezar los estudios en personas con X frágil más adelante en este año o a principios de 2011.

Inspirada en parte por el trabajo de Bear, el gigante farmacéutico Novartis también está poniendo a prueba un antagonista mGluR5 en personas con X frágil, así como Neuropharm, una compañía farmacéutica con sede en el Reino Unido. “Si vemos incluso un pequeño porcentaje de lo que vemos en los ratones, será un tratamiento de gran importancia,” afirma Carpenter.

Seaside también está poniendo a prueba un segundo compuesto que sofoca la actividad sináptica a través de un mecanismo distinto—mediante la imitación del mensajero químico inhibidor principal del cerebro, conocido como GABA. Unas investigaciones previas han demostrado que una forma específica de un medicamento ya existente llamado Baclofen, que activa los receptores GABA y en la actualidad se usa para tratar los espasmos musculares, es capaz de invertir los síntomas en ratones con una mutación similar al X frágil. La compañía acaba de completar unas pruebas clínicas del fármaco en 60 personas con síndrome X frágil y espera los resultados del estudio para el mes de abril. También está en curso un segundo estudio del medicamento en personas con autismo.

La compañía está financiada casi por completo por una inversión familiar sin identificar de 60 millones de dólares, con 6 millones procedentes de los Institutos Nacionales de la Salud. Carpenter afirma que Seaside tiene fondos suficientes como para llevar sus compuestos a través del proceso de pruebas clínicas y aprobación. “Estamos preparados para hacerlo nosotros mismos,” afirma. “Aunque si se da una alianza que nos permitiese avanzar los componentes más rápidamente, nos acogeríamos a un tipo de oportunidad como esa.”

Aunque no está claro si las personas con formas de autismo del tipo X no frágil se podrían beneficiar de los mismos tipos de medicamento, Carpenter y otros profesionales del sector afirman que dichas personas quizá podrían compartir ciertos problemas moleculares similares. Por ejemplo, ciertos estudios genéticos han vinculado algunos casos de autismo a mutaciones en genes controladas por la FMRP. Puesto que se cree que el autismo es una colección de enfermedades relacionadas con distintas causas moleculares, Seaside está a la búsqueda de una proteína o de biomarcadores de ADN en los pacientes durante las pruebas que pudiesen predecir quién se beneficiaría de las moléculas que están siendo probadas.

Una teoría para la discapacidad cognitiva asociada con el X frágil, y quizá con el autismo en general, es la desregulación en la sinapsis, la conexión entre dos neuronas. Nuestra capacidad para aprender depende de la capacidad, fuertemente regulada, para cambiar continuamente la fuerza de la sinapsis en respuesta a la nueva información que nos llega. La gente con síndrome X frágil y otros tipos de discapacidades cognitivas poseen sinapsis de aspecto inmaduro y señalización ineficiente, afirma Carpenter. Esto significa que el cerebro “interpreta casi todo lo que ocurre como si fuera ruido, en vez de información importante.”