Siguiéndole la pista a los antibióticos naturales, una startup nacida de la Universidad de Stanford está desarrollando una forma de alterar químicamente los fármacos ya existentes para mejorar dramáticamente su vida media.

Los investigadores de Amplyx Pharmaceuticals se dedican a decorar los componentes de los fármacos con moléculas diseñadas para vincularse a proteínas específicas dentro de las células, así como al objetivo que se desea tratar con los fármacos. Mediante el aislamiento de los fármacos dentro de las células, los investigadores esperan poder protegerlos de los intentos del cuerpo por destruirlos. Hasta ahora la compañía ha desarrollado versiones de larga duración de un inhibidor de la proteasa para luchar contra el VIH, así como el antibiótico carbapenem. Amplyx está diseñando nuevas versiones de una serie de fármacos destinados a luchar contra las infecciones, y su objetivo es probarlos en tests clínicos de aquí a dos años.

Un fármaco efectivo necesita tener una vida media relativamente larga en el flujo sanguíneo para que tenga tiempo de llegar a su objetivo antes de que las enzimas metabolizantes del hígado lo descompongan. Otros investigadores y compañías de biotecnología están intentando solucionar este problema mediante la envoltura de los fármacos en unas nanopartículas u otros materiales que retrasan su descomposición. En vez de esto, Amplyx está alterando las moléculas directamente.

“Esperamos que esto sea útil en general,” afirma Gerald Crabtree, biólogo en Stanford, y en cuyo laboratorio se originó la investigación. “Una de las cosas que me gustan de este método es la naturaleza combinada de la síntesis de las moléculas.” Los investigadores han desarrollado una serie de estructuras estabilizadoras—aquellas que se vinculan a las proteínas intracelulares—así como una serie de “vínculos,” que se conectan con los estabilizadores del fármaco.

La tecnología de Amplyx surgió del estudio de un grupo de fármacos de grandes moléculas, tales como el inmunosupresor rapamycin, derivadas de microbios. Las moléculas de gran tamaño a menudo dan como resultados fármacos muy pobres, en parte porque el cuerpo las metaboliza rápidamente—aunque a pesar de esto, los fármacos como el rapamycin realmente duran más en la sangre. Crabtree y su equipo descubrieron que el rapamycin, originalmente derivado de una bacteria en el suelo de la Isla de Pascua, así como de compuestos relacionados, funciona bien puesto que se vincula a un grupo de proteínas dentro de las células llamadas proteínas vinculantes FK506.

“Nos preguntábamos si podíamos generalizar todo esto en una forma de incrementar la estabilidad de muchos medicamentos sin farmacología problemática, lo que puede hacer que no sean utilizables o sean difíciles de ingerir,” afirma Crabtree. “Algunos fármacos se tienen que tomar cinco veces al día, lo que suele provocar problemas en los pacientes a la hora de seguir esa disciplina.”

Para poder crear medicamentos que duren más tiempo, los investigadores generaron unas estructuras químicas que imitan a aquellas encontradas en el rapamycin y están diseñadas para unirse a las proteínas vinculantes FK506 dentro de la célula. Después los investigadores unieron las estructuras al fármaco químicamente. “Los glóbulos rojos tienen una gran cantidad de proteínas vinculantes, por lo que el fármaco se une fuertemente a ellos y se desprende de las células sanguíneas lentamente,” afirma Jason Gestwicki, biólogo en la Universidad de Michigan que está colaborando con Amplyx.

Dentro de lo que es un experimento de prueba de principio publicado a principios de este año, Gestwicki y sus colaboradores en Amplyx y Stanford crearon una versión de larga duración del inhibidor de la proteasa utilizado para tratar el VIH. Estos fármacos normalmente tienen una vida media corta porque se descomponen fácilmente por las enzimas del hígado. Por tanto hay que suministrar un segundo fármaco, ritonavir, que inhibe la función de esas enzimas metabolizantes. Sin embargo, y puesto que las mismas enzimas se necesitan para metabolizar otras moléculas extranjeras en el cuerpo, ritonavir puede tener efectos secundarios tóxicos. “Esto ofrece la posibilidad de evitar el uso de ritonavir para proteasas del VIH,” afirma Mitchell Mutz, director científico de Amplyx.

“Parece ser bastante prometedor,” afirma Daryl Drummond, director senior de descubrimiento de liposomas en Merrimack Pharmaceuticals, en San Francisco, de la investigación del inhibidor de la proteasa. “Esto es más o menos un método de distribución lento y sostenido.” Sin embargo, Drummond afirma que aún no está claro cómo de amplia será la aplicación de la tecnología o cómo afectará el hecho de unir estas estructuras a los fármacos a su toxicidad.

Amplyx se está enfocando inicialmente en fármacos anti-infección, muchos de los cuales poseen vidas medias cortas. La startup está asociada con una compañía farmacéutica anónima y ya ha desarrollado una nueva versión del antibiótico carbapenem. Ese fármaco debe tomarse entre tres y cuatro veces al día, lo que hace que su administración sea cara. “Al unir nuestra molécula para ayudar a que el antibiótico se vincule a la proteína FKBP, fuimos capaces de mostrar que ayuda a incrementar su tiempo en circulación,” señala Mutz.

Aunque las compañías farmacéuticas normalmente analizan y modifican las moléculas candidatas para mejorar sus vidas medias y otras propiedades farmacológica, Crabtree afirma que el método de Amplyx es mucho más dirigido. “Podemos hacer que sea mucho más predecible que las modificaciones semialeatorias que se usan para mejorar la vida media y la estabilidad,” afirma.

Gestwicki señala que espera que el estudio de los fármacos biológicamente derivados podría proporcionar pistas adicionales para mejorar el diseño de medicamentos. “Quizá los productos naturales poseen ciertos tipos de funcionalidades químicas que les proporcionan características farmacológicas mejoradas,” afirma. “Quizá podemos estudiarlos y averiguar qué características son e instalarlas en moléculas sintéticas.”