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Biotecnología

El fármaco avanzado contra la gripe puede que ya exista

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Una serie de fragmentos de fármacos conocidos podrían conducir hacia un antiviral más robusto contra el H1N1 y otras variantes del la gripe.

  • por Lauren Gravitz | traducido por Francisco Reyes (Opinno)
  • 08 Diciembre, 2009

El virus de la gripe es un objetivo astuto, en constante mutación para evitar los ataques del sistema inmunológico y de los fármacos antivirales como el Tamiflu. Sin embargo, en una investigación presentada el domingo durante la reunión anual de la Sociedad Americana para la Biología Molecular (ASCB) en San Diego, un grupo de científicos anunció un nuevo método para combatir gripes pandémicas tales como el H1N1 (gripe porcina) y el H5N1 (aviar).

El método consiste en el uso de una cantidad masiva de capacidad de cálculo informático para simular conformaciones de virus nunca vistas hasta ahora. Con este método, los investigadores de la Universidad de California en San Diego no sólo han identificado un nuevo objetivo molecular para los fármacos contra la gripe, sino que también han descubierto que ciertos medicamentos ya aprobados por la Administración de Alimentos y Fármacos de los EE.UU. podrían atacar a dichos objetivos perfectamente.

El objetivo en cuestión es una única proteína de gran tamaño llamada neuraminidasa—una de las dos proteínas principales presentes en la superficie del virus de la gripe—que permite a los virus de reciente replicación entrar en sus anfitriones. Puesto que la mayoría de las versiones pandémicas comparten el mismo subtipo de neuraminidasa, N1, la proteína resulta ideal como objetivo para los fármacos.

La mayor parte de los modelos o la toma de imágenes moleculares se enfocan en determinar la configuración de los átomos dentro de la estructura de cristal de la molécula—un proceso de larga duración y costoso en cuanto a energía que proporciona un método preciso de capturar la forma de la molécula aunque sólo en una conformación: congelada en una fracción de tiempo dada. Por el contrario, el nuevo método de “complejo relajado” modela la molécula de la proteína del virus en un estado que proporciona un mejor entendimiento sobre cómo se comporta la proteína, e incluso revela ciertas conformaciones que raramente ocurren.

El bioquímico Andrew McCammon y el estudiante universitario y miembro del laboratorio Daniel Dadon utilizaron un sofisticado programa informático para simular todas las posibles conformaciones—27 en total—de la proteína neuraminidasa flexible del virus H1N1. En vez de forzar a la proteína en una única conformación de estructura de cristal, “obtuvimos una película de cómo se comportaría la proteína en la naturaleza,” afirma Dadon. “Son como fotogramas de una película, en vez de una única fotografía.”

Dadon alineó cada una de esas 27 conformaciones de la neuraminidasa y descubrió que todas tenían una zona de vinculación que no cambiaba, un único lugar que podría actuar como el objetivo principal del inhibidor. Después los investigadores buscaron en una biblioteca de fármacos ya aprobados por la FDA. Después de descomponer los modelos moleculares de los fármacos en pequeños fragmentos, los pasaron por un colosal algoritmo de búsqueda para encontrar aquellas moléculas que tuviesen una mayor afinidad con la zona de vinculación de la neuraminidasa.

“Si empiezas la búsqueda entre los compuestos ya aprobados por la FDA, puede que sea una forma más rápida de encontrar los fármacos más apropiados,” señala Rommie Amaro, especialista en ciencias farmacéuticas e informáticas en la Universidad de California en Irvine. “La revisión de un fármaco es un proceso largo, y las moléculas tienen que se apropiadas a nivel metabólico para que la gente las ingiera. Por tanto, en vez de empezar con compuestos más aleatorios a partir de una biblioteca química, si empezamos con los compuestos que ya han sido aprobados por la FDA, conseguimos evitar aquellos que sean más perjudiciales.”

El proceso proporcionó 15 resultados a Dadon, todos con una afinidad de vinculación con el H1N1 más alta que cualquiera de los antivirales ya aprobados para su uso contra la gripe. Puesto que todos esos 15 compuestos tenían una única subestructura en común, Dadon pasó a buscar moléculas que ya estuvieran siendo producidas por compañía químicas y de fármacos que contuviesen la estructura. Encontró seis, y todas están siendo probadas en la actualidad contra el H1N1 por un grupo de colaboradores en Australia.

Se da el caso de que las mutaciones del virus de la gripe conocidas por su resistencia a los fármacos antivirales ocurren en zonas de vinculación distintas a la descubierta por Dadon y sus colegas. Esta distinción es importante, especialmente debido a que cada vez hay más casos en los que el H1N1 resiste los ataques de Tamiflu. Si cualquiera de las seis moléculas de los investigadores tienen éxito, el fármaco resultante podría proporcionar una segunda línea de ataque para uso allí donde los antivirales actuales no logren su objetivo.

McCammon utilizó una versión anterior del mismo método para descubrir unos novedosos inhibidores para una de las enzimas principales del VIH. Sin embargo la técnica es relativamente poco conocida en el mundo del descubrimiento de fármacos. “El método complejo relajado no se usa ampliamente debido a la cantidad de tiempo de computación que requiere,” afirma Wilfred Li, especialista en bioinformática en el Centro de Supercomputación de la UCSD en San Diego.

Li también señala que este tipo de estudios son bastante caros a nivel computacional. “Este estudio ha puesto mucho énfasis en la necesidad de poseer una mejor infraestructura informática para que se puedan estudiar más proteínas de este modo. Estas técnicas se pueden utilizar para desarrollar inhibidores nuevos, interesantes y más potentes.”

Biotecnología

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