Se ha observado que los medicamentos que impulsan la actividad del mensajero químico conocido como norepinefrina dentro del cerebro han logrado aliviar los problemas cognitivos de ratones modificados para padecer síndrome de Down. Los descubrimientos, publicados hoy en la revista Science Translational Medicine, sugieren un nuevo método para tratar la enfermedad. Varios fármacos ya existentes son capaces de dar impulso al componente químico o simular sus efectos, aunque ninguno se ha puesto a prueba aún en pacientes con síndrome de Down.

La investigación también refleja un conocimiento cada vez mayor de los sistemas del cerebro responsables de los problemas cognitivos de los pacientes con síndrome de Down, así como una mejora de los métodos para desarrollar tratamientos potenciales.

El síndrome de Down, que afecta a 5.000 recién nacidos en los Estados Unidos cada año, está provocado por una duplicación de un segmento del cromosoma 21. La gente con esta enfermedad tienen habilidades cognitivas más bajas de lo normal, y casi todos desarrollan signos de la enfermedad de Alzheimer al alcanzar la mediana edad. Aunque en la actualidad no existen tratamientos para los déficits cognitivos del síndrome de Down, una investigación reciente llevada a cabo en modelos animales de la enfermedad ha sacado a la luz una serie de candidatos.

“Este es uno de entre los diversos métodos potenciales identificados en los últimos dos años que sugiere que las pequeñas moléculas, o incluso los fármacos aprobados, se pueden utilizar para impactar positivamente la función cognitiva en el síndrome de Down,” afirma Roger Reeves, científico de la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins de Baltimore, y que no estuvo involucrado en el nuevo estudio.

En el corazón de esta investigación encontramos una cepa de ratones con una duplicación de un segmento del cromosoma 16, que simula la genética de la enfermedad en los humanos—la región contiene más de 100 genes análogos a aquellos afectados por la duplicación del cromosoma 21 humano, y los animales muestran algunas de las mismas anormalidades cerebrales. Por ejemplo, los ratones tienen déficits importantes en el hipocampo, un área vital del cerebro para el aprendizaje y la memoria. Estas facetas también se ven impedidas en los humanos con síndrome de Down.

Los nuevos descubrimientos ayudan a identificar los impedimentos neurológicos provocados por el síndrome de Down, y muestran que los tratamientos con fármacos pueden ayudar a aliviar los efectos de dichos impedimentos. Según la investigación, los animales poseen signos de degeneración grave en una parte del cerebro llamada locus coeruleus, que proporciona el mensajero químico conocido como norepinefrina al hipocampo. Se cree que la norepinefrina ayuda al hipocampo a integrar distintos tipos de información, como por ejemplo la entrada de datos navigacional y sensorial, afirma Ahmad Salehi, científico de Stanford y autor principal del estudio.

Los ratones modificados tienen problemas con las tareas de memoria que requieren este tipo de integración. Por ejemplo, los investigadores enseñaron tanto a ratones normales como a ratones modificados a tener miedo de un tono particular mediante su asociación con una descarga eléctrica. Ambos ratones se paraban en seco cuando oían el tono, aunque los ratones normales también se detenían al ser colocados en la caja que aprendieron a asociar con el tono y las descargas, un fenómeno conocido como aprendizaje contextual. Los ratones mutantes no pasaron este test, y los niños con síndrome de Down poseen un déficit similar, afirma Salehi. “Si le pides a un niño [con síndrome de Down] que entre en una habitación por una puerta y que encuentre un juguete, basándose en un estímulo como por ejemplo el color, son capaces de encontrarlo,” afirma. “Pero si cambias la puerta por la que entran, y no les das el estímulo, les cuesta muchísimo más tiempo encontrar el juguete.”

Salehi y sus colaboradores descubrieron que estos problemas se podían invertir en los ratones mediante el suministro de un fármaco, 1-threo-dihydroxyphenylserine (l-DOPS), que se convierte en norepinefrina en el cerebro. En cuestión de horas, “no había diferencia [en el rendimiento] entre los ratones normales y los ratones [genéticamente modificados] después del tratamiento,” afirma Salehi. Los efectos se disiparon a medida que los niveles de norepinefrina empezaron a bajar.

Un segundo fármaco, llamado xamoterol, que activa una subserie específica de receptores de norepinefrina, provocó el mismo efecto. Sin embargo, el xamoterol tiene un efecto secundario no deseable—es un estimulante cardiaco que en la actualidad se usa para tratar los problemas del corazón, lo que hace que sea un candidato poco probable para convertirse en un fármaco de uso con el síndrome de Down.

El L-DOPS se desarrolló originariamente en Japón como terapia potencial para la enfermedad de Parkinson. En la actualidad se vende en Asia para el tratamiento de la hipotensión ortostática, y se está en fase de pruebas clínicas en los Estados Unidos para la hipotensión ortostática, la fibromialgia y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH). También están disponibles una serie de fármacos que impulsan la actividad de la norepinefrina mediante el bloqueo de su recaptación, incluyendo la atomoxetina (Strattera), que está aprobada para el tratamiento del TDAH. Salehi tiene previsto poner a prueba ese fármaco en los ratones.

Los fármacos de norepinefrina no son los primeros en haber mostrado resultados prometedores para el tratamiento de los problemas cognitivos del síndrome de Down. Por ejemplo, la memantina, un fármaco utilizado en la actualidad para tratar el Alzheimer, también mejora la función cognitiva en los modelos animales con síndrome de Down. En la actualidad se llevan a cabo unas pruebas clínicas del fármaco con pacientes que sufren esta enfermedad. Unos pequeños estudios realizados con un segundo fármaco para el Alzheimer, el donepezil (Aricept), han dado resultados desiguales en pacientes con síndrome de Down.

“El síndrome de Down es una enfermedad genética muy compleja,” afirma Frances Wiseman, científico en el University College London, y encargado de escribir el comentario que acompaña al artículo. “Por tanto, probablemente sea una combinación de terapias lo que se necesite para tratar los distintos aspectos del aprendizaje y la memoria.”

Los expertos afirman que llevar a cabo pruebas clínicas a gran escala de estos fármacos será todo un reto—los científicos tienen que desarrollar formas para medir las mejoras en los tipos de aprendizaje y memoria que se ven más afectados por la enfermedad, y después reclutar a la cantidad suficiente de personas entre una población con síndrome de Down relativamente reducida para proporcionar la potencia estadística necesaria para detectar las mejoras. Salehi advierte a los padres que no deben probar estos fármacos antes de que se hayan puesto a prueba en tests clínicos de gran escala y controlados con placebo. “Sólo porque un fármaco funciona en ratones no es garantía de que vaya a tener los mismos efectos en humanos,” afirma.

Los investigadores atribuyen los recientes avances a un conocimiento cada vez mayor de los mecanismos que provocan la enfermedad. “La capacidad para estudiar la neurofisiología en el cerebro animal al menos se ha hecho mucho más sofisticada,” afirma Charles Epstein, médico y científico en la Universidad de California, San Francisco. Epstein afirma que se han dado grandes mejoras en la capacidad de los investigadores “para observar sistemas específicos y ver cómo funcionan, y lo que podría ser beneficioso en dichos sistemas.”

Los nuevos descubrimientos también podrían ser beneficioso para el Alzheimer. Los pacientes con Alzheimer también muestran daños en el locus coeruleus, y virtualmente todos los pacientes con síndrome de Down desarrollan las placas y marañas en el cerebro que caracterizan al Alzheimer. Hasta la fecha, poca gente se ha dedicado a investigar los efectos de fármacos tales como el 1-DOPS en pacientes con Alzheimer, afirma Paul Aisen, médico y científico en la Universidad de California, San Diego, director del Estudio Corporativo de la Enfermedad de Alzheimer, y uno de los autores del estudio actual. “Este estudio sugiere que necesitamos explorar este tipo de estrategia con más detalle.”