En su momento se creyó que la hormona de grasas, leptina, podía llegar a ser una droga maravillosa y potencial contra la obesidad, pero la realidad es más compleja. La leptina es una señal liberada por las células grasas para indicarle al cerebro cuándo dejar de comer, e inicialmente pareció ser prometedora para tratar la obesidad en los ratones. Pero ahora se sabe que humanos obesos, de hecho, tienen niveles altos de leptina pero sus cerebros simplemente se han vuelto sordos a la señal. Esta afección, llamada resistencia a la leptina, ha sido más peliaguda de entender y vencer.

En un nuevo estudio publicado en Cell Metabolism de la Facultad de Medicina de Harvard, los investigadores han encontrado que la resistencia a la leptina puede ser el resultado de un embotellamiento en la parte de las células cerebrales que producen proteínas: una estructura llamada retículo endoplásmico (ER) donde las proteinas se crean, se pliegan y se envían a otras partes de la célula. El autor principal, Umut Ozcan, un investigador en el Hospital de Niños de Boston, explica que las células se vuelven sordas a la leptina cuando se malogra la producción de proteínas. Esta afección se llama estrés del ER. Él dice que “si hay más demanda de la que puede administrar el ER, las proteínas se empiezan a agrupar”. Ciertas señales químicas también pueden reducir la velocidad de la producción y crear el mismo efecto. El estrés del ER hace que la célula libere una serie de señales químicas para intentar arreglar la situación. El proceso se llama respuesta a proteínas mal plegadas. Si la afección se vuelve extrema, la célula puede morir eventualmente.

Previamente, Ozcan había asociado el estrés del ER en ciertos tejidos corporales con la diabetes del tipo 2 y a la resistencia a la insulina, lo cual los llevó a investigar si la misma afección se podía asociar con la obesidad. El equipo descubrió que los ratones alimentados con una dieta alta en grasas mostraban señales de estrés de ER en el hipotálamo, la región principal del cerebro que recibe señales de la leptina. Luego los investigadores suprimieron una proteína en el hipotálamo que perjudica la función del ER y expuso a las células al estrés del ER en ratones normales. “Estos ratones se han hecho severamente resistentes a la leptina y se han vuelto obesos” al darles una dieta rica en grasas, comenta Ozcan.

Además, los investigadores hallaron que aliviar el estrés del ER en ratones obesos podía ayudar a restaurar las señales de la leptina y paliar la obesidad. Utilizaron dos drogas aprobadas por el Departamento de Medicación y Alimentos que han demostrado contrarrestar el stress del ER y que se utilizan actualmente para tratar la fibrosis quística y la enfermedad neuro-degenerativa. Estas drogas, llamadas PBA y TUDCA, son “acompañantes químicos”, moléculas que aumentan la capacidad del ER para plegar proteínas. A los ratones con una dieta alta en grasas se les trató primero con uno de estos acompañantes químicos durante 10 días, y luego diariamente con leptina. Este régimen hizo que los ratones comieran menos y perdieran entre el 16 y el 19 por ciento de su peso corporal, fundamentalmente grasas.

“Por el momento, realmente no conocemos los mecanismos exactos que causan el estrés del ER en la obesidad y en las dietas altas en grasas”, dice Ozcan. Su equipo ahora está trabajando para comprender cómo las señales resultantes del estrés del ER hacen que las células cerebrales se vuelvan sordas a la leptina, con la meta de desarrollar drogas que puedan desbaratar el proceso más eficientemente que las dos drogas que probaron.

Ozcan cree que los otros científicos deben empezar a investigar si los acompañantes químicos aprobados pueden tener el mismo beneficio en los seres humanos. De ser así, esto podría proporcionar apoyo a la idea de utilizar la leptina como tratamiento para la obesidad conjuntamente con una droga que ayude al cuerpo a utilizarla. Durante mucho tiempo, esta ha sido la esperanza de Amylin Pharmaceuticals, una empresa que ha llevado a cabo pruebas de laboratorio de la leptina en combinación con un tipo de droga diferente para aumentar la sensibilidad a la leptina.

Tamas Horvath, un neurocientífico en la Universidad de Yale que también estudia la leptina en el cerebro, dice que tiene sentido que el estrés del ER esté relacionado con la acción de la leptina. Él explica que los niveles de la leptina aumentan con la ingestión de comida y que un modo para enfrentar el ingreso de energía incluye crear estructuras nuevas o remplazar las viejas. El ER es el emplazamiento primario para construcciones nuevas en la célula, por lo tanto, un aumento de las señales de leptina podrían causar “construcciones excedentes” y podría sobrecargarse el ER si se inician demasiados proyectos de construcción.

Sin embargo, Horvath cree que bloquear la respuesta natural al estrés del ER y alentar a la célula a que siga creciendo y produciendo se parece a la creación de una burbuja financiera: sólo llevará al colapso. “En vez de interferir con el estrés del ER, uno debe interferir con la ingestión de calorías. Hasta ahora, este ha sido el único método probado para cuidar de la salud y de la longevidad”, concluye Horvath.

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