Alison Frase recuerda la primera vez que creyó que la terapia génica tenía posibilidades de curar a pacientes, como su hijo Joshua, de una rara enfermedad muscular llamada miopatía miotubular ligada al cromosoma X. Era 2007, y veía un vídeo de un ratón inválido en su ordenador en casa. Cuatro semanas antes, el ratón había recibido una inyección con un virus modificado que portaba una nueva hebra de ADN diseñada para corregir la mutación genética que debilitaba sus músculos.

Frase miraba el vídeo asombrada y empezó a llorar cuando las extremidades del ratón empezaron a contraerse. Finalmente, se levantó y caminó por primera vez. La madre recuerda: "Pensé, ¿quién llora viendo un vídeo de un ratón?".

Frase es, probablemente, una de las razones por las que ese tratamiento está a punto de pasar a pruebas en humanos. En los últimos años, las terapias génicas se han vuelto más seguras y precisas a la hora de dirigirse a sus objetivos dentro del cuerpo, dando paso a algunas de lo que parecen ser curas increíbles. Los defensores de los pacientes de enfermedades raras, especialmente padres comprometidos como Frase, cada vez más intentan lanzar programas de terapias génicas. Están fundando organizaciones de defensa de pacientes, recaudan dinero para las investigaciones y hasta financian sus propias start-ups de biotecnología para encontrar tratamientos donde actualmente existen pocos o ninguno (ver Una asociación de pacientes invierte millones para curar su propia enfermedad).

Las terapias génicas intentan reemplazar el gen que causa la enfermedad por una copia sana. Puesto que muchas dolencias son monogénicas, es decir, son provocadas por una mutación de un sólo gen, el enfoque podría ser empleado para tratar cualquier enfermedad de la que se conozca con precisión la mutación genética responsable.

"La idea de poder corregir estas anormalidades genéticas con la terapia génica se ha convertido en un tema de gran interés dentro de la comunidad de enfermedades raras", señala la vicepresidenta de iniciativas educativas de la Organización Nacional de Enfermedades Raras de Estados Unidos, Mary Dunkle. "La idea de poder 'curar' una enfermedad rara al abordar el problema subyacente es cautivadora", añade.

La miopatía miotubular ligada al cromosoma X de Joshua Frase fue diagnosticada poco después de su nacimiento en 1994. La gravedad de los casos varía, pero muchos niños afectados fallecen antes de alcanzar los dos años de vida. Alison Frase empezó a investigar la enfermedad, pero sólo encontró un puñado de estudios y las organizaciones de defensa de pacientes no sabían nada del trastorno en ese momento. Así que en 1996, Frase y su marido, Paul Frase, un antiguo jugador de la liga profesional de fútbol americano, crearon la Fundación Joshua Frase para sensibilizar al público.

Finalmente, Frase unió fuerzas con el investigador de la Universidad de Harvard (EEUU) Alan Beggs para establecer un registro de pacientes y animar a las familias a participar en las investigaciones médicas. El laboratorio de Beggs colaboraba con un grupo de la organización francesa sin ánimo de lucro Généthon cuando los investigadores le enviaron el vídeo en 2007. Los ratones habían sido modificados para portar una mutación en el MTMI, el gen responsable de la miopatía miotubular ligada al cromosoma X. Las alteraciones de ese gen interrumpen el papel de una proteína llamada miotubularina que participa en el desarrollo de las células musculares.

Después de los experimentos en ratones, Beggs y sus compañeros publicaron un estudio en 2010 que identificó un grupo de perros labradores con una mutación MTMI que mostraban una debilidad muscular similar a los síntomas de los niños con miopatía miotubular ligada al cromosoma X. Frase localizó al dueño de uno de estos perros, llamado Nibs, en Canadá. En Estados Unidos, Nibs se convirtió en el primer miembro de la primera colonia de perros para la miopatía miotubular, que ayudó a financiar la Fundación Joshua Frase.

Los perros fueron el tema central en las investigaciones del profesor de medicina de rehabilitación de la Universidad de Washington (EEUU) Martin Childers. El experto, que ha estado colaborando con Beggs y el grupo de Généthon para desarrollar y probar una terapia génica en los perros criados a partir de Nibs, afirma que los resultados han sido increíbles. El responsable asegura: "Pudimos identificar una dosis que revirtió totalmente la enfermedad en los perros. No se podía distinguir entre los perros con esta enfermedad mortal y los sanos". Sus hallazgos fueron publicados el pasado febrero.

Una empresa con sede en San Francisco (EEUU), Audentes Therapeutics, ya ha licenciado la tecnología y afirma que lanzará un ensayo clínico este año. Será el primer ensayo en humanos de una terapia génica para la miopatía miotubular ligada al cromosoma X.

Joshua falleció en 2010 a la edad de 15 años, después de vivir más de lo que esperaban sus médicos. Aunque nunca podrá beneficiarse de la terapia, Alison Frase espera que sus años de lucha puedan ayudar a otros niños.

Foto: Alison Frase, con su hijo Joshua a la edad de cinco años en 2000, supo de la terapia génica por primera vez hace más de una década. Crédito: Cortesía de Alison Frase.

La carrera hacia una cura

Históricamente, el impulso de gran parte de las investigaciones de enfermedades raras ha procedido de pacientes y organizaciones de defensa que han recaudado fondos para subvenciones y han contactado con investigadores médicos, señala Dunkle. El experto añade: "No resulta sorprendente que los padres de niños con enfermedades devastadoras estén haciendo todo lo que pueden para intentar salvar las vidas de sus hijos. Para ellos el reloj corre y hay un fuerte sentimiento de urgencia".

Ilan Ganot conoce bien ese sentimiento. Está decidido a curar a su hijo Eytani de seis años de la distrofia muscular de Duchenne, una degenerativa enfermedad muscular, y cree que la terapia génica podría lograrlo (ver La distrofia muscular aún no ha matado a Ben Drupree. CRISPR podría salvarle). Los niños afectados por este trastorno a menudo no sobreviven más allá de la adolescencia.

Un antiguo banquero de JPMorgan, Ganot, trasladó a su familia desde Londres (Reino Unido) a la zona de Boston (EEUU), recaudó casi 17 millones de euros y en 2013 fundó Solid Biosciences para desarrollar fármacos para la distrofía muscular de Duchenne. La empresa consideró más de 200 enfoques de tratamiento distintos antes de considerar la terapia génica como su primera prioridad.

Su terapia intenta restaurar niveles normales de distrofina, una proteína clave que preserva los músculos, y de la cual carecen los pacientes de distrofía. El gen de la distrofina es demasiado grande para caber dentro de un virus modificado tradicional, un problema que ha obstaculizado los esfuerzos anteriores de desarrollar una terapia génica para la enfermedad. Así que la empresa está utilizando lo que denomina "microdistrofina", una secuencia de ADN que actúa como el gen de tamaño completo pero es lo suficientemente pequeño para caber dentro de un virus. Ganot afirma que espera lanzar ensayos clínicos de la terapia este año.

La promesa de la terapia génica 

A la defensora de pacientes Laura King Edwards le emociona el potencial de la terapia génica para corregir una enfermedad de raíz, a pesar de que podría no llegar a tiempo para ayudar a su hermana Taylor, de 18 años, que padece una enfermedad neurológica extremadamente rara y mortal llamada la enfermedad de Batten. "La belleza de la terapia génica es que, hasta cierto punto, se puede colocar cualquier gen dentro de un vector viral y lograr entregarlo en el gen que se necesita arreglar", explica Edwards.

Taylor era una activa y floreciente niña de siete años de edad cuando fue diagnosticada en 2006. Durante años, siguió obteniendo buenas notas en el colegio, corría maratones de cinco kilómetros y competía en concursos de talento, dice Edwards. Ahora, está ciega y ha perdido la capacidad de andar y de comunicarse.

En 2006, Edwards y su madre, Sharon King, fundaron una organización de dedicada a paacientes llamada La Historia de Taylor y centrada en la enfermedad. En 2011, King contactó con un joven investigador de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill (EEUU) llamado Steven Gray, cuyo laboratorio estaba trabajando en terapias génicas para otras enfermedades raras. Dos años después, gracias al trabajo de La Historia de Taylor con la ayuda de otras organizaciones, King y Edwards habían juntado suficiente dinero para financiar una subvención destinada a ayudar a Gray a seguir con su trabajo.

La empresa Abeona Therapeutics, radicada en Dallas (EEUU), licenció la tecnología del laboratorio de Gray el pasado septiembre y ahora está preparando ensayos clínicos para una terapia génica diseñada para tratar la enfermedad de Batten.

Gray dice que los pacientes de enfermedades raras y sus familias se están interesando por la terapia génica debido a los recientes éxitos en ensayos clínicos dirigidos a determinadas enfermedades raras.

El investigador afirma: "Estoy observando una transformación en la cual existe un sentimiento de que los pacientes y los defensores están adquiriendo capacidades para luchar por el desarrollo de nuevos tratamientos". Y a medida que los precios de las pruebas genéticas bajan, Gray señala que es posible acceder a diagnósticos cada vez más tempranos, lo que permitirá actuar cada vez antes.