Crédito: 'Las siete edades de la mujer' (1544), de Hans Baldung Grien.

En un laboratorio a las afueras de San Francisco (EEUU), el dinero de los fundadores de Google mantiene a un gran número de ratopines rasudaros (Heterocephalus glaber). Estos famosos roedores sin pelo necesitan unas condiciones específicas y caras para sobrevivir: viven en colonias cooperativas como hormigas, liderados por una rata reina. Pero lo que resulta verdaderamente extraordinario es que llegan a vivir unos 30 años, 10 veces más que un ratón.

Los roedores pertenecen a Calico Labs, una abreviatura de California Life Company. En 2013, el cofundador de Google, Larry Page, anunció que su empresa fundaría Calico y la financiaría generosamente para realizar un proyecto a largo plazo para desentrañar las causas del envejecimiento y hacer algo al respecto. La misión de la empresa: construir un Bell Labs de las investigaciones del envejecimiento. Esperaba alargar el ciclo de vida humana con un avance igual de importante, e igual de útil para la humanidad, como lo fue el transistor.

Existen motivos para creer que el envejecimiento se puede ralentizar de forma importante. Una de las primeras contrataciones de Calico fue Cynthia Kenyon, que ahora es vicepresidenta de investigaciones de envejecimiento, y quien hace 20 años demostró que alterar una única letra de ADN en un nematodo de laboratorio lograba que viviera durante seis semanas en lugar de tres. Los vídeos de Kenyon de viejos gusanos retorciéndose vigorósamente dentro de un plato de laboratorio que ya deberían estar muertos son algo espeluznantes.

Así que los fundadores de Google crearon un híbrido académico-biotecnológico que han denominado como una empresa de I+D para continuar estudiando tales pistas, y proporcionan una financiación casi ilimitada a un grupo de investigadores líderes. Calico ha contratado estrellas como la especialista en inteligencia artificial Daphne Koller. Con contribuciones iguales de parte la empresa matriz de Google, Alphabet, y la farmaceútica AbbVie, la empresa tiene casi 1.500 millones de euros en el banco.

Pero a pesar del bombo que rodeó su lanzamiento (la revista Time preguntó: "¿Podrá Google resolver la muerte?") Calico ha seguido siendo una especie de acertijo, una empresa supermisteriosa que en tres años no ha publicado nada importante, hace desaires a los periodistas y pide a los científicos invitados firmar acuerdos de confidencialidad. De hecho, Calico tiene a los otros investigadores "un poco disgustados", según el director de la división de biología del envejecimiento del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento de Estados Unidos, Felipe Sierra. El experto relata: "Queremos saber qué están haciendo para poder centrarnos en otras cosas, o colaborar con ellos. Son una empresa de investigación, así que ¿qué investigan?"

El arte. Envejecer es la trayectoria inexorable desde el nacimiento hasta la vejez y la muerte. Hoy, algunos investigadores creen que el proceso de envejecimiento podría ser ralentizado. Las obras de arte que acompañan este artículo muestran las fases de la vida y el sueño de la eterna juventud. 

MIT Technology Review ha sabido que Calico engloba, en efecto, un grupo de investigaciones universitarias de élite alojado dentro de un búnker corporativo que se dedica sobre todo a la ciencia básica. Tiene más de 100 empleados y ha montado un arca de Noé de levaduras, gusanos y criaturas más exóticas como el ratopín rasurado, que viven en el Instutito Buck para Investigaciones de Envejecimiento, a unos 50 kilómetros de la sede central de Calico en San Francisco.

Crédito: 'La fuente de la juventud' (1546), de Lucas Cranach el Viejo.

¿Por qué el ratopín rasurado es tan especial? Ese es el tipo de pregunta abierta y costosa que Calico se puede permitir plantear. Y después está el estudio de siete años de duración que está financiando y que rastreará a 1.000 ratopines desde su nacimiento hasta su muerte en busca de biomarcadores de envejecimiento. Ahora mismo, no existe ninguna prueba demostrada para la edad "biológica" de una persona; encontrar una resultaría cientificamente útil y posiblemente lucrativo. El científico del Instituto Buck que colabora con Calico Brian Kennedy cuenta: "No son muy abiertos. Creo que creen que necesitamos un dominio más amplio de la biología del envejecimiento. Y ellos reconocen que no será sencillo". 

"Existen muchos charlatanes en las investigaciones del envejecimiento. Debería tener cuidado con lo que digo, pero atrae a personas bastante estrafalarias".

Los fundadores de Google no son los primeros multimillonarios que deciden que el envejecimiento representa "el problema biológico sin resolver más importante", como afirma el comunicado de prensa de Calico. El cofundador de Oracle, Larry Ellison, regaló unos 320 millones de euros a científicos que estudian el envejecimiento antes de redirigir las subvenciones de su fundación hacia la erradicación del polio en 2013. El inversor Peter Thiel también ha donado dinero a la causa del envejecimiento, y hasta existe el Premio Longevidad de Palo Alto por valor de casi 530.000 euros para cualquiera que consiga alargar radicalmente la vida de un mamífero.

El problema es que la comunidad científica no sabe mucho sobre por qué los animales envejecen. Hal Barron de Calico, que fue reclutado de Roche para dirigir los esfuerzos de desarrollo de fármacos de la empresa, le contó a la Academia Nacional de Medicina de Estados Unidos en 2015 que no se producirá ningún retorno a plazo corto. Barron afirmó: "Creemos que hay que adoptar una perspectiva de largo plazo, y no apresurarnos a entrar en [la fase] clínica hasta que sepamos realmente lo que hacemos".

Hace 175 años, la mayoría de las personas moría a causa de infecciones, no de viejos. Gracias a las vacunas, una mejorada nutrición y las mejoras generalizadas de la sanidad pública y la medicina, la esperanza de vida al nacer en países del primer mundo se ha dubplicado desde los 40 años hasta alrededor de 80 años, un aumento medio de 2,5 años por década. Pero ahora que vivimos durante más tiempo, nos enfrentamos a un nuevo conjunto de enfermedades mortales que resultan más difíciles de vencer: el cáncer, las enfermedades cardiovasculares y la demencia.

Para todas estas enfermedades, el envejecimiento es el mayor factor de riesgo. Un octogenario tiene 40 veces más probabilidades de morir de cáncer que alguien de mediana edad. El riesgo de alzhéimer se multiplica por 600. Pero, ¿y si fuera posible posponer todas estas muertes al tratar el propio envejecimiento? Sierra contesta: "Creo que nuestros esfuerzos para atacar enfermedades crónicas de una en una ha fracasado. Y el motivo es que todas comparten un importante factor de riesgo, la biología del envejecimiento".

La hipóteis general

David Botstein es el director científico de Calico. Tiene 74 años y una sobra entrecana de barba que le sale del cuello de la camisa. En noviembre, le encontré en una sala de conferencias en el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT, EEUU), donde abrió una ventanita hacia los experimentos en curso en Calico. Botstein, un conocido genetista de la Universidad de Princeton (EEUU) que fue reclutado por Calico casi desde la jubilación, se encontraba en Boston (EEUU) para celebrar el cumpleaños de un exitoso antiguo alumno, ahora un sexagenario. Botstein decía: "El placer consiste en acudir a visitar a viejos amigos. Lo que no resulta tan placentero es que si estos tíos tienen 60 años, entonces ¿qué soy yo?"

Crédito: 'Las tres edades y la muerte' (1541-1544), de Hans Baldung Grien.

En su ponencia, Botstein describió varias tecnologías (cuatro, de hecho) para aislar viejas células de levadura de las células hijas que nacen de ellas. (Un proyecto tiene un nombre que suena institucional: el Programa de Enriquecimiento Madre). Estas viejas células son rastreadas y sometidas a un análisis completo de cuáles de sus genes son activados o silenciados; esta técnica es la especialidad de Botstein.

Botstein me explicó que Calico es exactamente lo que Google quería: un Bell Labs que trabaja en temas básicos, con las mejores personas, la mejor tecnología y la mayor suma de dinero. El responsable añadió: "En lugar de perseguir financiación, nos han dado una elevada suma de dinero y quieren que hagamos algo para dejar de saber tan poco sobre el envejecimiento. Es un problema complicado; es un necesidad sin satisfacer; es exactamente lo que Larry Page cree que es. Es algo para lo cual nadie está en una posición adecuada para prestarle suficiente atención, tal vez hasta [que llegamos] nosotros".

Botstein asegura que nadie vivirá para siempre, ya que eso sería como una máquina de movimiento continuo, desafía las leyes de la termodinámica. Pero afirma que los experimentos de Kenyon con neumatodos son un "ejemplo perfectamente aceptable" de la maleabilidad de la esperanza de vida. También lo es el hecho de que las ratas que reciben dietas que les llevan al borde de la inanición pueden vivir hasta un 45% más tiempo. Los estudios que describió Botstein en células de levadura se centran en un equilibrio fundamental que realizan las células. Bajo condiciones buenas, con muchos alimentos, crecen deprisa. Bajo factores de estrés, como el calor, la hambruna y el envejecimiento, entran en modo supervivencia, crecen despacio y a menudo viven durante más tiempo. "Escudos arriba o escudos abajo", en las palabras de Botstein.

Tales equilibrios se gestionan mediante vías bioquímicas que responden a los nutrientes; una se llama TOR, y otra incluye la insulina. Estos senderos ya han sido ampliamente explorados por otros científicos, pero Calico está revisándolos con las tecnologías más novedosas. Botstein detalla: "Gran parte de nuestros esfuerzos están dirigidos a verificar o desmentir algunas teorías vigentes", y cree que gran parte de la ciencia actual sobre el envejecimiento debe ser considerada con cautela. Algunas moléculas promocionadas como elixires de juventud que trabajan por tales senderos, como el reservatrol, un compuesto presente en el vino tinto, nunca han llegado a cumplir con el bombo.

Según Botstein, las investigaciones antienvejecimiento aún buscan un avance realmente importante. El experto lo compara con la imagen de un médico que intenta combatir una infección sin saber qué virus la provoca. También recuerda las investigaciones oncológicas de la década de 1960, cuando abundaban las teorías. Pero fue el descubrimiento de los oncogenes (genes específicos capaces de convertir las células en cancerosas) lo que proporcionó a los científicos su primer entendimiento real de lo que provoca los tumores. Botstein explica: "Lo que estamos buscando, creo que por encima de cualquier otra cosa, es poder contribuir a una transformación de ese tipo. Nos gustaría encontrar herramientas para que las personas disfruten de vidas más largas y sanas. Pero por cuánto, o cómo, pues no lo sé".

Cree que el "mejor escenario" sería que Calico logre algo interesante en un plazo de 10 años. Este periodo explica por qué la empresa no quiere hacer entrevistas con la prensa. "Durante mucho tiempo no habrá nada que decir, salvo algún pequeño avance científico incremental. Ese es el problema", matiza.

Para llegar hasta allí, Calico está aumentando su experiencia y sus capacidades. Botstein afirma que la empresa es capaz de decodificar un genoma humano desde cero, sin echar un vistazo al mapa genómico oficial. Es una tarea difícil que requiere una importante inversión en computación y conocimientos. Pero Calico logró dar con la respuesta correcta, por lo que confía en que logrará mapear correctamente el genoma del ratopín rasurado, un trabajo que ya asegura que ya está medio hecho. Y un entendimiento preciso de cómo están organizados los genes de la rata topo desnuda podría contener pistas acerca de su largo ciclo de vida. El experto señala: "Gran parte de lo que hacemos es desarrollo tecnológico. No es interesante, y no pretende serlo. Es la manera de colocar un pie delante del otro para no hacernos la zancadilla a nosotros mismos".

La gran decepción

Para algunos, la fuerte apuesta de Calico por la biología básica es un error. La empresa es la "mayor decepción" para Aubrey de Grey, un influyente defensor de intervenir en el proceso de envejecimiento y el director científico de la Fundación de Investigaciones SENS. Esta organización caritativa promociona tecnologías de rejuvenecimiento y se encuentra a una hora en coche de Calico. Se queja de que esta decepción nace de "la suposición [de Calico] de que aún no entendemos el envejecimiento lo suficientemente bien como para tener una oportunidad para desarrollar terapias".

Crédito: 'Harmonía (Las tres gracias) 1541-1544, Hans Baldung Grien.

De hecho, algunos rivales son mucho más agresivos que Calico.  El presidente y cofundador de Unity Biotechnology, Nathaniel David, afirma: "[En Calico] están muy comprometidos con los mecanismos básicos, y Dios les bendiga por ello. Pero nosotros estamos comprometidos con llevar fármacos a las clínicas y podríamos lograrlo antes". Este año, Jeff Bezos se unió a otros inversores que han apoyado a Unity Biotechnology con 122 millones de euros en financiación. Esta start-up de San Francisco desarrolla fármacos dirigidos a eliminar células "senescentes" más viejas que han dejado de dividirse.

Se sospecha que estas células liberan cócteles de problemáticas señales de edad avanzada, y, al matarlas, los fármacos de Unity Biotechnology podrían rejuvenecer los tejidos. La empresa planea lanzar una prueba moderadamente ambiciosa en rodillas artríticas. La Fundación SENS de De Grey, por su parte, ha fundado Oisin Biotechnologies, una start-up para eliminar las células senescentes del cuerpo mediante terapias génicas.

Otros científicos creen que ha llegado el momento de lanzar grandes ensayos con "geroprotectores" en humanos. Estos fármacos podrían decelerar el envejecimiento por completo. Un esfuerzo similar está siendo liderado por gerontólogos de la Facultad de Medicina Albert Einstein en Nueva York (EEUU). La medicación que esperan probar, la metamorfina, se utiliza para tratar la diabetes. Surgió como una opción de antienvejecimiento después de que unos científicos que estudiaban los historiales descubrieran que las personas que lo tomaban no sólo tenían muchas menos probabilidades de morir que otros diabéticos sino que también morían a una tasa un 15% inferior que todos los demás pacientes.

La metamorfina reduce el nivel de glucosa en sangre, una pista de que podría tener algo en común con una dieta baja en calorías. Pero lanzar un estudio no ha resultado tan fácil. Para convencer a la Agencia de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) para que aprobara el ensayo, los médicos decidieron medir la eficacia de la metamorfina para impedir tres enfermedades: los ataques al corazón, la demencia y el cáncer. "[La FDA] no reconoce el envejecimiento como una enfermedad, así que lo que hemos hecho es escoger enfermedades del envejecimiento cuyas causas se solapan mínimamente entre sí", explica el biólogo de la Universidad de Alabama en Birmingham (EEUU) y el director científico de la Federación Estadounidense para las Investigaciones del Envejecimiento, que ha respaldado el estudio de metamorfina, Steven Austad. El experto detalla: "Si las retrasa simultáneamente, eso indicaría un ritmo ralentizado de envejecimiento". 

El ensayo está diseñado para 6.000 personas a lo largo de seis años. Sería el primer gran estudio de un geroprotector en voluntarios, según el investigador de salud pública S. Jay Olshansky de la Universidad de Illinois en Chicago (EEUU). Por tanto, considera que el ensayo será importante, tanto si fracasa o, como él espera, si desencadena "los acontecimientos más revolucionarios de la salud pública de este siglo".

El único problema es quién pagará el ensayo, que se espera que cueste unos 62 millones de euros. Las probabilidades de que los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos (NIH, por sus siglas en inglés) paguen el estudio al completo son "remotas", según Austad. Y puesto que la metamorfina es un fármaco antiguo que no está protegido por patentes, tampoco interesa a las farmacéuticas. En su lugar, Olshansky y Austad optarán por lo que se ha convertido en la jugada preferida dentro de las investigaciones de envejecimiento: quieren pedir el dinero a multimillonarios. Olshansky promete a los inversores en potencia que financiar un avance revolucionario podría representar "su oportunidad para alcanzar la inmortalidad".

"Durante mucho tiempo no habrá nada que decir, salvo algún pequeño avance científico incremental. Ese es el problema".

Pensar a largo plazo

La ciencia del envejecimiento resulta fácil de ignorar, dada su larga conexión con la alquimia, la charlatanería y los promotores de vitaminas. Incluso ahora, muchos científicos siguen intentando evitar la frase "investigación antienvejecimiento", ya que suena a la promesa de un bote de crema. El genetista de ratones Gary Churchill del Laboratorio Jackson en Bar Harbor, Maine (EEUU), confirma: "Existen muchos charlatanes en las investigaciones del envejecimiento. Debería tener cuidado con lo que digo, pero atrae a personas bastante estrafalarias".

Tampoco ayuda que la gente que financia esta ciencia siga afirmando su deseo de vivir para siempre. El antiguo director de Google Ventures que desarrolló la idea de Calico, Bill Maris, cree que es posible que la gente pueda vivir "durante 500 años". Y eso será bastante improbable. En ese sentido, la creación de Calico, con una fuerza investigadora estrictamente controlada y dotada de líderes puede luchar contra esas tonterías, incluso tal vez contra la gente que paga las facturas. Churchill señala: "Juegan a largo plazo. Es una buena estrategia. Les podría dejar posicionados dentro de una década para dar con algo".

El trabajo de Churchill con Calico da una idea de cuánto podría costar. En abril de 2016, la empresa acordó financiar un gran experimento en el Laboratorio Jackson para buscar un "biomarcador" del envejecimiento. Esta molécula estaría en la sangre y su volumen y propiedades cambiarían con la edad "biológica", no sólo con el avance de las manos del reloj. Tal herramienta diagnóstica podría resultar extraordinariamente útil, y lucrativa.

Pero esa búsqueda no será fácil ni barata. En el Laboratorio Jackson, el equipo de Churchill planea rastrear 1.000 ratones, extrayendo sangre y colocándolos dentro de jaulas especiales donde la ingesta de agua y comida puede ser medida con precisión, y los excrementos y la orina de los roedores pueden ser recogidos. La mitad de los ratones seguirá una dieta baja en calorías para alargar sus vidas, algo necesario para confirmar si hay un biomarcador que indique que realmente son más jóvenes a nivel biológico. El experimento generará millones de datos, como los niveles de hormonas del crecimiento y glucosa. Churchill rehusó decir cuánto paga Calico, pero simplemente alimentar a los ratones podría costar hasta tres millones de euros. El experto explica: "Lo hemos mapeado y planificado. Es inmenso, y nunca podríamos hacer esto sin los NIH. La voluntad de invertir a largo plazo es el aspecto más atractivo de Calico".

Crédito: 'El neófito' 1880-1883, Gustave Doré.

Churchill afirma que el biomarcador de envejecimiento ideal podría llegar a predecir el tiempo de vida que le queda a cada persona, a excepción de acontecimientos imprevistos.. Y la lectura cambiaría si se tomase un fármaco o se adoptase una dieta que de alguna manera pospusiera la cita con La Muerte. Con una prueba así, las empresas podrían comprobar si sus fármacos realmente influyeron en el envejecimiento sin esperar muchos, muchos años para recibir la respuesta. Encontrar tal marcador sanguíneo sería el tipo de avance que las investigaciones del envejecimiento realmente necesitan tan desesperadamente, y  justo lo que Calico fue creada para descubrir.

*Antonio Regalado es el editor jefe de biomedicina de MIT Technology Review.