Cada vez que James Zadina publica un nuevo trabajo o recibe una crítica el teléfono de su laboratorio en Nueva Orleans (EEUU) empieza a sonar. Los correos electrónicos inundan su bandeja de entrada. Llegan mensajes de personas de todo el país contándole cuánto dolor sufren.

Zadino detalla: "Recibo llamadas que dicen: 'Tengo un dolor terrible. ¿Cuándo estará disponible su fármaco?' Y mi respuesta es: 'No se lo puedo dar ahora. Trabajo tan rápido como puedo'. Es lo único que puedo decir. Pero es duro".

Durante los últimos 20 años, Zadina, un investigador de la Facultad de Medicina de la Universidad de Tulane (EEUU) y del Sistema de Atención Sanitaria para Veteranos del sudeste de Luisiana (EEUU), se ha situado en primera línea de la batalla para vencer un antiquísimo adversario de los humanos: el dolor físico. Pero últimamente su trabajo se ha vuelto más urgente. Mientras las muertes relacionadas con opiáceos y la adicción en Estados Unidos alcanzan proporciones epidémicas, Zadina ha estado intentando diseñar un nuevo tipo de analgésico que evite los devastadores efectos secundarios a menudo experimentados a causa de analgésicos con receta como la oxicodona.

Los investigadores llevan décadas intentando "separar las propiedades adictivas de los opiáceos de sus cualidades analgésicas".

Su misión es difícil porque los propios mecanismos que hacen que esas pastillas sean eficaces a la hora de aliviar el dolor son los mismos que demasiado a menudo dan paso a una galopante adicción y al abuso de sustancias. Como su primo hermano químico, la heroína, los opiáceos con receta pueden generar una gran dependencia física en los pacientes que los toman. Los investigadores llevan décadas intentando "separar las propiedades adictivas de los opiáceos de sus cualidades analgésicas", afirma el administrador del Instituto Nacional para el Abuso de Drogas y socio fundador del Consorcio contra el Dolor de los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas en inglés; ambos de EEUU), David Thomas. "De alguna manera van de la mano", añade.

Pero Zadino cree que está acercándose a esta ruptura. Este invierno publicó, junto a su equipo, un estudio en la revista Neuropharmacology en el que informaron de haber tratado el dolor en ratas sin provocar los cinco efectos secundarios más comunes asociados con los opiáceos. Entre ellos, se han evitado la tolerancia reforzada, el deterioro de las funciones motoras y la depresión respiratoria, algo que provoca la mayoría de las muertes asociadas con los opiáceos. El próximo paso consiste en probarlo en humanos.

Es tan sólo uno de entre varios esfuerzos que intentan terminar con los daños a largo plazo que se producen a causa de aliviar la agonía de los pacientes. Hasta el 8% de los enfermos a los que se le receta analgésicos narcóticos para tratar dolores crónicos se volverán adictos, según el Instituto Nacional para el Abuso de Drogas. Por eso antes resultaba relativamente difícil que los pacientes obtuviesen opiáceos como la codeína para tratar el dolor, explica Thomas, pero eso empezó a cambiar durante la década de 1990. Nuevos opiáceos como la oxicodona (y nuevas campañas de marketing por parte de las farmacéuticas) emergieron para cumplir con las exigencias de médicos especialistas en dolor y defensores del paciente que sostenían que muchas personas con dolores crónicos estaban sufriendo dolor sin motivo. Se estima que este grupo acumula a unos 100 millones de estadounidenses.

Foto: Estas micrografías demuestran cómo una sustancia llamada endomorfina que ahoga el dolor, mostrada en negro, interactúa con unas células de la espina dorsal de una rata. Crédito: James Zadina.

Pero el péndulo se ha desplazado tanto hacia el otro extremo que los opiáceos se han convertido en el tratamiento por defecto incluso cuando podrían existir mejores alternativas. El director del Centro de Investigaciones del Dolor y la Fatiga Crónicos de la Universidad de Michigan (EEUU), Dan Clauw, cree que hay demasiados médicos que dicen a sus pacientes:"Bien, a mí se me enseñó que los opiáceos siempre funcionarán para tratar cualquier tipo de dolor, y si el dolor es tal y está lo suficientemente desesperado, probaré este tipo de fármacos incluso si me preocupa el riesgo de adicción".

Las consecuencias han sido devastadoras. En 2014, el número de muertes por sobredosis de opiáceos en Estados Unidos superó las 18.000, alrededor de 50 al día, una cifra tres veces más alta que la de 2011. Y ni siquiera tiene en cuenta los adictos a opiáceos que han acudido a la heroína para calmar su necesidad de drogarse. Autoridades de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades compararon recientemente la escala del problema a la epidemia de VIH de la década de 1980.

Desarrollar cualquier tipo de analgésico mejor resulta muy difícil, en gran parte porque el dolor recorre unos complejos senderos dentro de nuestros cuerpos. Las señales que llegan al cerebro y son interpretadas como dolor a veces provienen de un problema en la periferia, o la superficie, del cuerpo, como cuando uno se corta. Otras veces, la fuente de las señales de dolor es más profunda: unos daños sufridos por los nervios, que pueden producirse por una lesión muy grave o, digamos, una lesión de columna. E investigadores como Clauw están empezando a encontrar pruebas de que gran parte del dolor proviene de un tercer tipo de situación: un fallo del sistema nervioso.

Sin embargo, la presencia de estos distintos mecanismos de dolor también significa que existen varias maneras distintas de intentar resolver el problema de los opiáceos. Mientras que Zadina y otros científicos intentan eliminar las propiedades peligrosas de los opiáceos, otros nuevos analgésicos podrían dirigirse a otros mecanismos totalmente distintos del cuerpo.

Que pare

El principal método para matar el dolor consiste en ahogar las señales que el cuerpo envía al cerebro.

Casi todos nuestros tejidos tienen lo que se conoce como terminaciones nerviosas nociceptivas, unas diminutas fibras cuyo trabajo consiste en recopilar informaciones y transmitírselas al sistema nervioso central y al cerebro para ser procesadas. Estas fibras sirven como sensores de dolor. Algunas de las terminaciones nerviosas responden a la presión, lo que provoca que envíen impulsos eléctricos a la médula para que percibamos el dolor. Otros tipos de terminaciones responden a cambios de temperatura, generando señales de dolor cuando las cosas se enfrían o calientan demasiado. Cuando nos lesionamos, unas células inflamatorias son reclutadas para acudir al lugar de la lesión y liberar al menos doce sustancias químicas distintas dirigidas a provocar que acudan otras células para combatir patógenos, limpiar desperdicios y empezar a reconstruir. Pero estas células inflamatorias también provocan que las terminaciones nerviosas ubicadas al final del lugar de la lesión disparen más señales de dolor. Con este tipo de lesión localizada, como un esguince de tobillo o rodilla, el hielo o antiinflamatorios como el ibuprofeno puede bastar para reprimir las señales de dolor.

Pero a veces, tras una lesión grave, una amputación o daños diabéticos a los nervios, las fibras nerviosas o las células de las que provienen cambian físicamente. En sus profundidades, algunos genes se activan o desactivan. Esto cambia el número o tipo de máquinas celulares activas conocidas como canales de sodio, unas proteínas que sobresalen de la célula y regulan su capacidad de generar impulsos eléctricos. Las células nerviosas hablan entre sí mediante estos impulsos eléctricos y la repentina actividad de canales de sodio adicionales puede provocar que un nervio dispare ráfagas a modo de ametralladora "de forma espontánea, incluso en ausencia de estímulos amenazantes", explica el profesor de neurología de la Universidad de Yale Stephen Waxman, que dirige el Centro para Investigaciones de Neurociencia y Regeneración de un hospital de Asuntos Veteranos en Connecticut (EEUU). Esas ráfagas generan un dolor extremo. Una causa común es la quimioterapia. "A veces el dolor es tal que la gente dice: 'No lo puedo soportar. Preferiría morir de cáncer a sufrir el dolor asociado con el tratamiento'", explica Waxman.

"Trabajo tan rápido como puedo'. Es lo único que puedo decir. Pero es duro", reconoce Zadina.

Existen nueve tipos de canales de sodio, el anestésico que administran los dentistas los desactiva todos de forma local. Pero no serviría como fármaco general contra el dolor, porque algunos de estos canales están presentes en el cerebro y en el sistema nervioso central. Waxman forma parte de un grupo de investigadores que busca maneras de dirigirse a un único canal de sodio clave. Descubrió su importancia al estudiar a personas que tienen una rara mutación genética que impide que generen este tipo determinado de canal. Aunque el canal no se encuentra en todas las partes del cuerpo humano, en esencia estas personas viven su vida sin experimentar el dolor. A la inversa, las personas que nacen con una versión hiperactiva de este canal se sienten como si "se les hubiese volcado lava dentro de sus cuerpos", apunta Waxman.

Un fármaco desarrollado por Pfizer, basado en los descubrimientos de Waxman, ha sido probado en cinco pacientes, y se están desarrollando actualmente otros analgésicos similares. En teoría, al menos, no acarrearían efectos secundarios importantes.

Lo que nos devuelve al tema de los opiáceos.

Dar a un interruptor

Nuestros nervios periféricos, responsables de captar las señales de dolor, conducen a la columna vertebral, donde se conectan con células nerviosas que envían mensajes al sistema nervioso central y a las neuronas del cerebro, y en ese momento se percibe el dolor.

Aquí es donde todos los opiáceos, desde la oxicodona hasta la heroína y la morfina, obran su magia. Lo hacen al adherirse a lo que se conoce como receptores opiáceos mu en los puntos de confluencia en los que se reúnen las células nerviosas. Eso en esencia acciona un interruptor que reduce la capacidad de estas células de dispararse. Así que cuando las fibras nerviosas en la periferia del cuerpo envían señales de dolor al cerebro para ser procesadas, las neuronas que normalmente harían que sintamos ese dolor no responden.

"Los opiáceos no tocan la fuente del dolor, sólo apagan la sensación de dolor dentro del cerebro", señala el profesor de medicina de urgencia en la Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York (EEUU) Lewis Nelson. El experto formó parte del panel que recomendó recientemente unas directrices para opiáceos para los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de Estados Unidos. "Una pequeña dosis de opiáceos sólo transforma la sensación de algo muy molesto en algo que parece no importar tanto", detalla.

Los receptores opiáceos mu responden no sólo a los analgésicos, sino también a los opiáceos endógenos. Se trata de unos agentes naturales de señalización producidos por nuestros cuerpos, como las endorfinas que se liberan durante el ejercicio físico, generando el llamado "subidón del corredor". El problema es que el cuerpo no parece responder a drogas como la heroína y la oxicodona de la misma manera que reacciona a sustancias endógenas.

A diferencia de los opiáceos endógenos, los analgésicos a menudo activan células especializadas del sistema nervioso central, conocidas como glías. Las glías limpian desperdicios celulares dentro del cuerpo y ayudan a regular la respuesta a lesiones dentro del sistema nervioso central. Pero cuando son activadas, producen sustancias antiinflamatorias, algo que puede provocar que el cuerpo registre más señales de dolor. Muchos investigadores creen que esta aumentada activación de células gliales puede ser lo que provoque el peligroso aumento de tolerancia que reduce los efectos de los opiáceos con el paso del tiempo, lo que obliga al paciente a recibir dosis más altas para sentir sus efectos. Finalmente, esas elevadas dosis pueden dar paso a problemas respiratorios mortales.

Todo esto podría evitarse si Zadina logra finalmente desarrollar un opiáceo sintético más parecido a las sustancias del propio cuerpo que se dirija a los receptores opiáceos mu sin activar las células gliales. Allá por la década de 1990, el equipo de Zadina aisló una sustancia neuroquímica anteriormente desconocida en el cerebro que alivia el dolor y que denominaron endomorfina. Desde entonces, no ha cesado en su intento de perfeccionar versiones sintéticas de esta sustancia.

Una de esas versiones fue el fármaco que Zadina probó en ratas en el estudio publicado el pasado invierno en la revista Neuropharmacology. Al igual que algunos de sus compuestos anteriores, esta versión parece ser tan buena o incluso mejor que la morfina a la hora de aliviar el dolor de los animales sin provocar los peores efectos secundarios. Ahora se encuentra en negociaciones con varios inversores y empresas de biotecnología interesados en convertirlo en una pastilla comercial para consumo humano. Una vez que haya recaudado el dinero para fundar su propia empresa o haya firmado un acuerdo con un socio concesionario, tiene intención de buscar la aprobación para realizar ensayos humanos de fase temprana. Zadina afirma: "Hasta que no lo introduzcas en humanos no podrás saber nada".

Algunos de los compuestos de Zadina han proporcionado a las ratas tanto alivio como la morfina.

El fármaco de Zadina tiene muchas probabilidades de activar los centros de recompensa del cerebro, y podría generar un leve "colocón" que podría predisponer a algunos pacientes a la adicción. Pero el rápido escalado de tolerancia que normalmente provocan los opiáceos y la abstinencia asociada a no tomarlos probablemente serán eliminados de la ecuación. Zadina detalla: "Quiero eliminar el dilema al que se enfrentan tanto pacientes como médicos de: '¿Trato este dolor adecuadamente y corro el riesgo de la adicción o lo trato de forma incorrecta para evitar usar opiáceos?' Eso es lo que me motiva".

Pero incluso si su nuevo fármaco triunfa, ni él ni los nuevos analgésicos dirigidos a suprimir los canales de sodio tienen demasiadas probabilidades de tratar un tipo de dolor que hasta hace poco ni siquiera se había confirmado su existencia, y que parece no responder en absoluto ante los opiáceos. Clauw de la Universidad de Michigan lleva los últimos 20 años estudiando este tipo de dolor. Del estudio de imágenes cerebrales, ha determinado que es causado por un fallo del sistema nervioso central. Sostiene que este es el motivo más común de dolor en las personas más jóvenes que padecen trastornos que han confundido a los médicos desde hace largo tiempo, incluidos la fibromialgia, determinados dolores de cabeza y el síndrome del intestino irritable. ¿Qué deberían tomar esos pacientes en lugar de los opiáceos que a menudo les son recetados? Muchos de ellos, según Clauw, deberían tomar fármacos que realmente detengan el fallo al impulsar los neurotransmisores. Algunos fármacos originalmente diseñados como antidepresivos logran este efecto.

Foto: Una imagen de un trabajo de 1998 que estableció la presencia de endomorfinas en los senderos que el cuerpo utiliza para transmitir el dolor al cerebro. Crédito: James Zadina.

Thomas del NIH señala las investigaciones de Clauw como prueba de que los opiáceos son recetados en exceso.

El experto señala: "Si sufres un accidente de coche o te lesionas durante una batalla, y tu brazo acaba hecho añicos o algo así y sufres un dolor realmente severo, acabarán bastante rápido con el dolor. Pero ahora mismo están siendo recetados para todo tipo de casos donde probablemente no resulten beneficiosos para el paciente a largo plazo".

Adam Piore es el autor del libro 'The Body Builders: Inside the Science of the Engineered Human', que se publicará el próximo mes de febrero.