Los científicos han diseñado un nuevo y prometedor analgésico que separa los potentes efectos adormecedores de los opiáceos sintéticos de sus efectos secundarios, entre los que se cuentan la dependencia, estreñimiento y dificultad respiratoria, que puede resultar mortal.

Para descubrir este fármaco, denominado PZM21 y que se detalla en un artículo reciente de Nature, un equipo de investigación de la Escuela de Farmacia de la Universidad de California en San Francisco (UCSF, en EEUU) simuló cerca de 4.000 millones de interacciones químicas diferentes entre los "receptores de morfina" y una biblioteca virtual que contiene casi cuatro millones de compuestos farmacológicos disponibles a nivel comercial. Una vez seleccionados los mejores candidatos, trabajaron en colaboración con investigadores de otras tres instituciones para desarrollar un compuesto que actuase como ellos querían, y lo probaron en ratones.

"Los opiáceos pueden causar depresión respiratoria, esto causa la muerte de algunas personas, que dejan de respirar", afirma el profesor de química farmacéutica en la Escuela de Farmacia de la UCSF y coautor principal del artículo, Brian Shoichet. El responsable añade: "Esperamos descubrir una molécula que no tenga estos efectos".

Los científicos han conseguido financiarse con capital de riesgo de Kleiner, Perkins, Caufield y Byers para crear una nueva compañía denominada Epiodyne, cuyo objetivo será desarrollar estos analgésicos.

Este hallazgo es solo la última y prometedora creación de una iniciativa continua por separar los efectos adormecedores del dolor de los opiáceos de sus efectos secundarios adictivos y potencialmente mortales. Esta iniciativa ha recobrado su carácter de urgencia debido a las muertes relacionadas con los opiáceos en EEUU, que están alcanzando una escala de epidemia. Actualmente se están llevando a cabo muchos esfuerzos por desarrollar un analgésico sin efectos secundarios, entre los que se incluyen un compuesto similar que ya se está probando con humanos.

Foto: El premio nobel de la Universidad de Stanford Brian Kobilka es uno de los responsables del hallazgo. Crédito: Kimberly White | Getty.

Se estima que 100 millones de estadounidenses sufren dolores crónicos. Hasta el 8% de los pacientes a los que se les recetan analgésicos narcóticos para tratar el dolor crónico se volverán adictos, según informa el Instituto Nacional contra el Abuso de Drogas. En 2014, se produjeron 18.000 muertes provocadas por sobredosis de opiáceos en EEUU, el equivalente a 50 al día, y más del triple de las muertes en 2001. Y eso sin contar el número de adictos a los analgésicos que se pasaron a la heroína para satisfacer su "mono". Los funcionarios del Centro de Control y Prevención de Enfermedades compararon la escala del problema con la epidemia de VIH de la década de 1980.

El artículo de Nature ha sido producido por científicos de la Universidad de California en San Francisco, de la Universidad de Stanford, de la Universidad de Carolina del Norte (las tres en EEUU) y de la Universidad Friedrich-Alexander de Erlangen-Nürnberg (en Alemania). Sus resultados son el fruto de una relación de muchos años entre Shoichet, Brian Kobilka, (premio nobel de la Universidad de Stanford), Bryan Roth (experto en farmacología opiácea) y Peter Gmeiner (una autoridad en química farmacéutica).

Sus hallazgos ponen de relieve el potencial de dos innovaciones fundamentales capaces de lograr que el desarrollo de nuevos medicamentos fuese más fácil. En 2007, Kobilka desarrolló un método novedoso que permitía por primera vez a los científicos trazar un mapa preciso de la estructura atómica de un tipo de proteínas que el cerebro reconoce como receptores acoplados como proteínas G (GPCR). Estas innovaciones le valieron un Premio Nobel en 2012. Los GPCR atraviesan el interior y el exterior de las células y juegan un papel fundamental en la capacidad del las células cerebrales de responder a las señales bioquímicas originadas en cualquier parte del cuerpo, como los impulsos nerviosos que nos hacen sentir dolor.

Mientras tanto, Shoichet ha tardado casi tres décadas en construir un programa informático capaz de simular la forma en la que los diferentes medicamentos interactúan a nivel molecular con nuestro cerebro. En el momento de los análisis para el artículo de Nature, el programa informático de Shoichet incorporaba una base de datos con las estructuras químicas de entre tres y cuatro millones de fármacos comercializados.

Shoichet y Kobilka llevan colaborando desde 2007, cuando el investigador de Stanford desarrolló por primera vez sus técnicas para mapear los GPCR. Así que cuando uno de los estudiantes de posgrado de Kobilka, Aashish Manglik, utilizó por primera vez sus métodos para trazar un mapa de la estructura atómica de los receptores activados por los opiáceos, parecía una oportunidad idónea para empezar a trabajar juntos.

Los opiáceos como OxyContin (oxicodona), la heroína o la morfina producen sus efectos al unirse con los denominados receptores mu en los puntos donde se unen las células nerviosas. Este enlace reduce la capacidad de activación de estas células. De esta forma, cuando las fibras nerviosas periféricas del cuerpo envían señales de dolor para que el cerebro las procese, las neuronas que normalmente nos harían sentir ese dolor no responden.

Pero los receptores mu no están ubicados únicamente en los centros del cerebro que detectan el dolor. También se encuentras en otras uniones por todo el cuerpo, en zonas donde no realizan ninguna función de detección del dolor. Por lo tanto, los opiáceos pueden tener una gran variedad de efectos secundarios al ejercer su influencia en otras partes del cuerpo.

El desafío consistía en encontrar un nuevo fármaco que activase las proteínas que anestesian el dolor, pero sin afectar a las que provocaban los efectos secundarios. En colaboración con otro estudiante de posgrado en el laboratorio de Shoichet, Manglik programó la base de datos para que simulara la forma en la que diferentes fármacos interactuarían con el receptor, a la espera de que hubiese uno que no produjese efectos secundarios indeseados, algo que el PZM21 parece conseguir.

El coautor del artículo Stanford Kobilka afirma: "La tecnología de visualización virtual es lo que ha encontrado la aguja en este pajar de cuatro millones de compuestos".