Esta primavera, Bill Maurits estaba sentado en una sala de espera en Filadelfia (EEUU) a punto de ser inyectado con un billón de virus por vía intravenosa. Maurits recuerda: "Estaba como: 'Venga, vamos. Me muero de ganas".

Maurits padece de hemofilia B, lo que significa que su cuerpo no genera el factor IX, una proteína que coagula la sangre. Si se corta un dedo, sería como un géiser, y sus articulaciones están llenas de moratones. Desde los diez años, Maurits ha dependido de unas inyecciones de una proteína de sustitución "ridículamente caras". Últimamente, su tobillo izquierdo le ha estado provocando mucho dolor.

En abril, Maurits, un ingeniero que trabaja para una empresa de instalaciones solares, se unió a un estudio en el que fue dopado con unos virus cargados de una versión correcta del gen que codifica el factor IX.  La semana pasada, en la reunión de la Asociación Europea de Hematología celebrado en Copenague (Dinamarca), la empresa que ejecutó el esudio de terapia genética, Spark Therapeutics, presentó los resultados de cuatro pacientes, Maurits incluido.

Crédito: Sara Mazzetti.

En los cuatro pacientes, la actividad del factor IX ha alcanzado más o menos el 30% de la actividad media. Esta cifra es suficiente para impedir el sangrado excesivo. También basta para que Maurits no haya necesitado recibir inyecciones con la proteína sustituta desde abril. "No existe explicación alternativa más allá de: 'Funcionó'", afirma Maurits.

Ya ha habido otros intentos de llevar a cabo terapia génica. Pero este experimento con la terapia de Sparks Therapeutics parece haber funcionado en en todos los casos, algo que no había sucedido antes. "Ahora mismo esto parece lo mejor que se puede conseguir", explica el hematólogo de la Universidad Colegio de Londres (Reino Unido) Edward Tuddenham, que lideró un estudio rival y trabaja como consultor para algunos de los competidores de Spark Therapeutics.

Los resultados son una muy buena noticia para personas como Maurits, además de para los científicos que llevan tres décadas luchando por acertar con la terapia genética. Dos terapias génicas para enfermedades heredetarias y ultrarraras han sido aprobadas en Europa, incluida una que recibió luz verde el mes pasado para tratar la inmunodeficiencia combinada grave.

Pero la hemofilia podría ser la estrella. Afecta a alrededor de uno de cada 5.000 hombres (las mujeres raramente la padecen). Y ya existe un lucrativo mercado de 10.000 millones de dólares (unos 8.900 millones de euros) de sustitutos de factores de coagulación. "Curar la hemofilia sería una señal de que las terapias genéticas han subido a la primera división", afirma Erik Faulkner, que estudia medicina disruptiva en Evidera, una agencia de consultoría.

Sólo un estudio más amplio revelará con seguridad si el tratamiento de Spark Therapeutics es realmente eficaz. La hematóloga, presidenta y fundadora de Sparks Therapeutics, Katherine High, afirma: "Vamos a necesitar muchos más que cuatro sujetos. Si lo observáramos en 40 pacientes, entonces tal vez...bueno, es muy emocionante".

Spark Therapeutics tiene competencia. Las terapias genéticas están en auge, con alrededor de 70 productos que se encuentran en fases avanzadas de pruebas. UniQure y Baxalta están probando terapias genéticas para la hemofilia B. Y la farmacéutica BioMarin está testando un arreglo genético para la hemofilia A, el tipo más común, La compañía ya ha informado de resultados en ocho pacientes, y Tuddenham los califica de igual de impresionantes que los resultados de Spark Therapeutics.

Algunos científicos dicen que aún es demasiado pronto para cantar victoria, ya que los niveles del factor de los pacientes aún distan mucho de los normales. El científico especializado en terapias genéticas en el instituto de investigación francés INSERM Federico Mingozzi, alefa: "Yo no afirmaría que hayan encontrado la cura, pero esta es la primera vez que pinta bien. La verdadera innovación es que han gozado de un resultado realmente homogéneo. Es algo que no había visto antes".

Reacción inmmune

De tener éxito la terapia genética, abróchense los cinturones. Las curas de una sola aplicación única para enfermedades devastadoras podrían conllevar precios inverosímiles de hasta un millón de dólares (unos 890.000 euros) por dósis, o tal vez más. Pero podría valer la pena y con creces, según el abogado y antiguo presidente de la Federación Mundial para la Hemofilia, Mark Skinner. Asegura que su caso severo de hemofilia A ya le cuesta unos 750.000 dólares (unos 664.300 euros) al año en fármacos.

Foto: Bill Maurits y su familia visitaron las Cataratas de Niagra dos meses despues de que su hemofilia fuera tratado con una terapia genética. Crédito: Bill Maurits.

MIT Technology Review se reunió la semana pasada con High en los laboratorios y oficinas de Spark Therapeutics en Filadelfia, donde describió los 30 años de investigaciones que dieron paso al fármaco. Empezaron en 1989 cuando High, entonces profesora, ayudó a aislar la versión canina del factor IX. Menos de una década más tarde, según afirma, la terapia genética estaba ya curando sistemáticamente a los perros, más de 100 hasta la fecha.

Pero los intentos por tratar a personas se toparon con problemas. En 2006, High demostró que la terapia genética aumentaba el factor IX en pacientes humanos. Pero el efecto fue anulado por una reacción inmune nunca observado en perros. Las células corregidas de los pacientes eran atacadas, y los efectos, al principio prometedores, se desvanecían. "No entendíamos qué estaba ocurriendo", recuerda High.

Para 2010, unos investigadores de la Universidad Colegio de Londres y del Hospital St. Jude en Memphis (EEUU), liderados por Tuddenham, habían aprendido del fracaso de High. Empezaron a administrar unas dosis cuidadosamente programadas para gesionar ese efecto. Pero el tratamiento no era lo suficientemente fuerte, incluso a altas dosis. Cinco pacientes acabaron con alrededor del 5% de la actividad normal del factor IX, una mejora que aún se quedaba corta de proporcionar una cura.

Spark Therapeutics fue fundada en 2013, como una spin-off del grupo de investigaciones de High del Hospital Infantil de Filadelfia. Para entonces, las gigantes farmacéuticas se estaban interesando de nuevo por las terapias genéticas. En 2014 Pfizer, que fabrica y vende la proteína del factor IX bajo el nombre comercial BeneFix, compró los derechos de comercialización del tratamiento de Spark Therapeutics en caso de ser aprobada.

High dice que Spark Therapeutics necesitaba encontrar una manera de administrar los virus en una dosis lo suficientemente baja como para no alertar al sistema inmune, pero lo suficientemente grande para conseguir subir muchísimo los niveles del factor IX.

La empresa empezó por rediseñar un virus para llevar ADN directamente al hígado, donde se produce el factor IX. Un caso inusual en Italia proporcionó un impulso adicional. Un joven sano apareció con un importante coágulo en la pierna; resultó padecer una variante del factor IX hiperactíva, que provocaba el 776% de la coagulación sanguínea normal. Malas noticias para el paciente, pero estupenas para el equipo de High, que se basó en el gen hiperactivo, la variante Padua, como una manera de generar unos efectos más duraderos.

En el laboratorio de Spark Therapeutics, High señaló un reluciente pasillo blanco con salas limpias donde se producen las partículas víricas. De cerca, tienen una forma que recuerda a los juguetes para perros cubiertos con espinas de plástico flexibles. Spark Therapeutics puede insertar genes a estas partículas. Cuando son inyectados al paciente, se apresuran a acudir a las células del hígado para depositar nuevo ADN.

La línea de meta

Spark Therapeutics también emplea la terapia genética para tratar una de las causas de la ceguera hereditaria, la amourosis congénita de Leber, para la que no existe tratamiento. La empresa buscará la aprobación de ese fármaco este año, con el potencial de convertirse en la primera terapia genética para una enfermedad hereditaria que llegue al mercado estadounidense. 

Pero la hemofilia podría representar una victoria más obvia. Los medicamentos existentes son fáciles de superar. Y una rápida y fácil prueba de coagulación puede confirmar si está funcionando. "La mejor parte del día es contarle a Bill cuál es su nivel del factor", afirma la médica del Hospital Infantil, Lindsey George, que inyectó a Mauritus con el fármaco de Spark Therapeutics.

Una medida del éxito: High afirma que la Agencia de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos está preocupada por la posibilidad de que los pacientes produzcan demasiado factor IX. Eso significaría que tendrían el mismo problema que el jóven de Padua (Italia). "Las agencias reguladoras no quieren que se supere el 100%", explica. Tras una década de intentar conseguir cualquier resultado, "resulta increíble pensar que podríamos resultar demasiado eficaces", añade.

George sí reconoce que el tratamiento aun tiene un gran pero: aún no sirve para alrededor del 40% de los hemofílicos, porque el tipo de virus empleado por esta terapia es similar a uno que infecta a la gente de forma natural. El resultado: muchas personas tienen anticuerpos atiborradores de virus en su sangre que interceptarían el tratamiento de Spark Therapeutics de camino al hígado. Tales pacientes han sido excluidos del estudio. "Es un obstáculo para que se pueda calificar de un tratamiento listo para usar", explica George. High está trabajando en ideas para superar este problema, incluida la de liberar un virus señuelo que atraiga a los anticuerpos.

El científico de Spark Therapeutics Xavier Anguela dice que si las empresas vencen a la hemofilia, rápidamente se pondrán a trabajar en otras muchas enfermedades raras que también puedan ser tratadas con la introducción de genes al hígado del paciente. Por ejemplo, raras deficiencias de encimas como la enfermedad de Fabry. "Lo justo es que Kathy sea la primera en cruzar la línea de meta", afirma Anguela. "Pero para las terapias genéticas, la hemofilia no representa la línea de meta, sino el punto de partida".