Foto: Unos investigadores realizan estudios genéticos para rastrear la causa de la esquizofrenia en el Instituto Broad en Cambridge.

En un descubrimiento inédito, unos científicos de Boston (EEUU) afirman haber identificado una senda bioquímica que contribuye a la esquizofrenia al alterar las conexiones entre las células del cerebro.

La relación entre la esquizofrenia y una proteína denominada complemento del componente 4, o C4, se estableció al combinar un complejo cribado genético de más de 65.000 personas con hallazgos de laboratorio con ratones y el análisis postmortem de unas muestras cerebrales. Los investigadores creen que la proteína juega un papel a la hora de señalar qué conexiones entre neuronas deberían ser "podadas" o eliminadas mientras el cerebro se desarrolla después de la infancia.

"Esto sugiere un posible modelo para la esquizofrenia capaz de averiguar el significado de una serie de observaciones sobre la enfermedad que hasta ahora no parecían guardar relación entre sí", afirma Steven A. McCarroll, el director de Genética del Centro Stanley para las Investigaciones Psiquiátricas del Instituto Broad y el autor principal del trabajo que publicó la revista Nature el miércoles.

Hace mucho que los científicos luchan por entender por qué la esquizofrenia se presenta hacia finales de la adolescencia o a principios de la edad adulta, para sumergir en la psicosis a unos individuos anteriormente de alto rendimiento y que a menudo acaban padeciendo déficits cognitivos devastadores. Aunque se desconocen las causas de la esquizofrenia, un creciente conjunto de pruebas ha demostrado que su aparición suele ir acompañada por la pérdida masiva de sinapsis, las conexiones microscópicas entre las células del cerebro.

El profesor de psicología y psiquiatría de la Universidad de Yale (EEUU) Tyrone Cannon, que estudia la esquizofrenia y no participó en la investigación, calificó al trabajo de "un gran avance" porque "ayuda a relacionar los hallazgos de la genética de la esquizofrenia, que es altamente compleja, con los hallazgos sobre cuáles pueden ser los problemas neuronales subyacentes de la esquizofrenia".

La investigación comenzó hace cuatro años, inspirada por los trabajos publicados por tres consorcios de todo el mundo en 2009. Comparaban las diferencias de ADN entre los genomas de pacientes de esquizofrenia y los de personas que no padecían la enfermedad. Los tres análisis señalaron una hilera de cientos de genes ubicados en el brazo corto de la cromosoma 6 y asociados con el sistema inmune. Al principio, los genetistas no fueron capaces de revelar ningún patrón real dentro de los datos. En parte, según McCarroll, porque no existían unas pocas diferencias que por sí solas parecieran estar sistemáticamente relacionadas con un riesgo más elevado de padecer la enfermedad.

Después de eliminar todas las explicaciones convencionales, explica McCarroll, su alumno de postgrado Aswin Sekar finalmente identificó un posible patrón: muchas de las variaciones de ADN parecían afectar a la cantidad de un determinado tipo de proteína C4 presente en las sinapsis del cerebro. Y cuánta más proteína C4 había, más alto era el riesgo de desarrollar la esquizofrenia. "Existen muchos tipos de C4, cada uno con un nivel distinto de riesgo, y esa complejidad subyacente fue lo que hizo que pareciera representar un problema tan difícil científicamente", explica McCarroll.

Afirma que ciertas versiones del gen C4 parecen aumentar entre un 27% y un 50% el riesgo de que una persona desarrolle la esquizofrenia.

Pero, ¿qué papel biológico desempeña en el cerebro? La pista genética hubiera resultado totalmente incomprensible de no ser por el trabajo revolucionario de 2007 de Beth Stevens, que actualmente dirige un laboratorio del Hospital Infantil de Boston. El gen C4 participa en lo que se conoce como "la cascada de complementos", un proceso por el cual el sistema inmunológico señala tumores, virus o células moribundas para que sean eliminadas y retiradas. Lo que encontró Stevens, junto con el biólogo de la Universidad de Stanford (EEUU) Ben Barres, es que la cascada de complementos también juega un papel en el desarrollo cerebral durante la etapa temprana de la vida. Concretamente, el sistema ayuda a "podar" las sinapsis innecesarias o en desuso, esculpiendo el cerebro para que adquiera una estructura más eficiente. Stevens demostró que las moléculas de complemento servían como una señal de "cómeme" que atrae pequeñas células del cerebro conocidas como microglías para que converjan en las sinapsis no utilizadas y las poden.

Después de que Sekar y McCarroll relacionaran las mutaciones esquizofrénicas con la proteína C4, se pusieron en contacto con Stevens, cuyo laboratorio se dedica al estudio de las microglías, y ambos centros empezaron a mantener reuniones semanales. Trabajaron con modelos de ratón y pronto demostraron que la C4 también juega un papel en la poda sináptica de los cerebros de los ratones en desarrollo.

Su teoría ahora es que unos niveles excesivos de la proteína podrían dar paso a una poda excesiva y al clareamiento del tejido cerebral que parecen coincidir con el empeoramiento de los síntomas de la esquizofrenia, como los episodios psicóticos. Cannon dice que la psicosis probablemente es causada por la pérdida de tejido en unas regiones de la corteza prefrontal que ayudan a las personas a establecer un flujo de la información e identificar si los estímulos que la persona experimenta provienen del mundo exterior o de su propia cabeza.

Cannon dice que el nuevo estudio es importante por haber cogido una pista de un cribado genético, haber añadido pruebas animales y después haber relacionado los datos con lo que ya se sabía sobre los pacientes esquizofrénicos. "La esquizofrenia es uno de esos trastornos que desafían las explicaciones relacionadas con un único gen", explica. El nuevo resultado, sin embargo, señala maneras de "integrar" lo que pasa en diferentes regiones y sendas cerebrales y sistemas de transmisión. "Parece ser compatible con la opinión general de que muchos tipos distintos de mutaciones se agregarán para empujar a alguien hacia un efecto umbral que podría dar paso a una señalización inmune y una pérdida de tejido excesivamente agresivas", dice.

El director del Centro Stanley para las Investigaciones Psiquiátricas y un antiguo director de los Institutos Nacionales de la Salud Mental de Estados Unidos, Steven E. Hyman, calificó al trabajo de "histórico" y señaló que "empieza a sugerir caminos potenciales hacia terapias". Se necesitan nuevos fármacos con urgencia. Actualmente, se trata la esquizofrenia con medicaciones antipsicóticos que ayudan a eliminar las alucinaciones, pero no hacen gran cosa para el resto de los síntomas, incluidas la toma de decisiones inadecuadas y los problemas de memoria (ver Descifrando la locura).

En los próximos meses, según los investigadores del Instituto Broad, continuarán siguiendo las pistas, utilizando pequeños orgánulos cerebrales derivados de células madre además de modelos animales para buscar más variantes genéticas que puedan contribuir a la enfermedad, y empezarán a pensar en posibles estrategias terapéuticas. Human advierte: "No será cosa fácil ajustar la poda sináptica, porque tampoco convendría que sea insuficiente".