Un equipo internacional de investigadores ha tratado con éxito a perros con una forma canina de distrofia muscular de Duchenne (DMD), una enfermedad muscular de avance rápido, y en última instancia fatal, que afecta a uno de cada 3600 niños.  Los investigadores utilizaron una técnica novedosa llamada 'salto de exón' para restaurar la función parcial del gen que participa en la Duchenne. El estudio, publicado en Annals of Neurology, da la esperanza de que un método similar podría funcionar en seres humanos.

La DMD está causada por una aberración en el gen que codifica la distrofina, una proteína estructural importante en las células musculares. Los pacientes con DMD son incapaces de producir distrofina funcional, lo que provoca agujeros en las membranas externas de sus células musculares. Eventualmente, sus músculos se degeneran más rápidamente de lo que pueden reconstruirse, y pocos pacientes sobreviven más allá de la primera mitad de su treintena.

A diferencia de la terapia génica tradicional, que trata de reemplazar un gen mutado con una copia funcional, el salto de exón se basa en una variación de una técnica llamada 'antisentido', en la que pequeñas moléculas sintéticas de ADN o ARN se diseñan para unirse a una región de ADN o ARN que bloquea su función. Las empresas están desarrollando terapias 'antisentido' para el cáncer, la diabetes, cardiopatías y enfermedades autoinmunes, entre otras.

El método surgió a raíz de estudios que comparaban la DMD con una forma más leve de enfermedad: la distrofia muscular de Becker (DMB).  Ambas enfermedades surgen cuando a los pacientes les faltan partes de los exones del gen de la distrofina (las áreas de ADN que codifican para proteína). Paradójicamente, algunos pacientes con DMB a quienes les faltan piezas mucho más grandes del gen tienen mucha más salud que los pacientes con DMD. Hace varios años, los científicos descubrieron que la diferencia no radica en qué cantidad del gen falta, sino en qué medida las porciones ausentes afectan al resto de la secuencia del gen. La mayoría de los pacientes con Duchenne tienen mutaciones de cambio de pauta que interfieren en la lectura de la célula del código de ADN de tres letras. Estas supresiones cambian el resto de la secuencia del ADN y la transforman en diferentes grupos de tríos, lo que hace que el gen sea ilegible. En los pacientes con Becker, el resto del ADN puede leerse normalmente, lo que les permite producir una versión pequeña pero funcional de distrofina.

Eric Hoffman, un autor principal del estudio en el Children's Nacional Medical Center, en Washington DC (Estados Unidos), asegura que los científicos se dieron cuenta de que podían ayudar a pacientes con DMD mediante la creación de un "parche" que bloquea la transcripción de una parte del gen de una forma que pone al resto del código nuevo en secuencia, recreando la DMB más leve.

El equipo de Hoffman trabajó con Shin'ichi Takeda en el Centro Nacional de Neurología y Psiquiatría, en Japón, y suministró a tres beagles con una forma canina de DMD de origen natural, inyecciones intravenosas semanales o quincenales de un cóctel de tres moléculas 'antisentido' diferentes. Tras varias semanas de tratamiento, los perros manifestaron mejoras obvias en las pruebas de la función muscular y en los síntomas, y sus células produjeron distrofina en un promedio del 26% de los niveles normales. Según Hoffman, estos niveles son similares a los encontrados en pacientes humanos con la DMB, y "la mejoría clínica fue semejante a lo que se esperaba sobre la base de lo que sabemos sobre los pacientes humanos".

Un método similar se probó en roedores y en cuatro seres humanos en 2007, pero sólo como una inyección local en las células musculares. Este estudio utilizó un tipo nuevo de molécula llamado morfolino que se une al ADN, pero no se reconoce como ADN extraño y se degrada en el cuerpo, lo que permite ofrecer el tratamiento por vía intravenosa.  Hoffman asegura que esta es la primera vez que los investigadores han aplicado la terapia 'antisentido' sistémica para aliviar DMD en un animal más grande.

"Estoy muy entusiasmado por ello", comenta Richard Moxley, un neurólogo de la Universidad de Rochester que cree que el estudio aporta una prueba importante a favor de la idea de trasladar la severidad clínica de DMD para imitar una enfermedad menor.  Moxley considera que la capacidad de ofrecer el tratamiento mediante una inyección sistémica también es importante por su uso práctico. Sin embargo, añade que existen varias preguntas acerca de lo bien que se trasladará el tratamiento a los seres humanos.  Los parches 'antisentido' no siempre funcionan tan bien en perros como se predijo a partir de los estudios en células individuales, lo que sugiere que aún hay detalles desconocidos sobre la forma en que interfieren con la trascripción.

Además, como a los diferentes pacientes de Duchenne les faltan diferentes piezas del gen de la distrofina, muchos requerirían una combinación diversa de moléculas 'antisentido' para hallar beneficios similares a los observados en los perros. Hoffman concluye que esta complicación planteará un reto sobre la reglamentación y presentará una prueba para el desarrollo de un método personalizado a la medicina. Él cree que una medicación inicial podría por lo menos tener como objeto la mutación más común y ayudaría a aproximadamente el 15% de los pacientes de DMD.