Si recorres las 145.000.000 bases (o "letras") de una hebra larga del cromosoma 1 llegas a 1q21.1, la dirección genética de un fragmento pequeño pero importante de ADN que es particularmente proclive a los errores. Cuando el cromosoma 1 se duplica durante la división celular normal (por ejemplo, en la creación de espermatozoides u óvulos), es muy probable que trozos de ADN cortos y repetitivos en este tramo se unan por error, aumentando las posibilidades de que las células nuevas tengan copias adicionales o faltantes de partes específicas del ADN.

Esos errores pequeños pueden tener un gran impacto en las personas que los portan. Varios estudios realizados el año pasado han detectado que la falta o exceso de trozos de ADN de la región 1q21.1 ponen el portador en riesgo de una gama sorprendentemente amplia de afecciones neurológicas y psiquiátricas, incluyendo al autismo, la esquizofrenia y el retraso mental. El descubrimiento de que un fragmento de ADN puede dar lugar a resultados tan diversos está abriendo vías nuevas en el estudio de las enfermedades. En lugar de centrarse exclusivamente en hallar un fallo genético común a todos los que portan una enfermedad determinada, los investigadores han comenzado a examinar las diferentes consecuencias que el mismo fallo genético puede tener en personas diferentes. Estos estudios sugieren que incluso los pacientes con diferentes diagnósticos pueden compartir problemas biológicos en común. Mark Daly, un genetista en el Broad Institute en Cambridge, MA, Estados Unidos, opina que, "Nos ha abierto los ojos porque nos hizo darnos cuenta que al buscar la base molecular de las enfermedades, podría resultar rentable buscar conexiones entre fenotipos aparentemente no relacionados". El año pasado, Daly y sus colegas identificaron una sección de ADN en el cromosoma 16, que también aumenta el riesgo de varias afecciones cerebrales, lo que sugiere que este patrón puede ser común a la genética de las enfermedades.

Hace mucho tiempo que los médicos saben que las anomalías estructurales en nuestros genomas, (carencias, duplicaciones y reordenamientos de tramos grandes de ADN), desencadenan problemas de desarrollo y enfermedades. El síndrome de Down, por ejemplo, es el resultado de una copia adicional del cromosoma 21. Pero durante los últimos años, nuevos tipos de micro-conjuntos (muestras pequeñas en  las que hay secuencias específicas de ADN) comenzaron a permitir que los científicos busquen, eficientemente, fallos estructurales del genoma que son demasiado pequeños para ser visibles bajo un microscopio. Estos errores, llamados variaciones del número de copias, son distintos a los cambios de una letra única que hasta hace poco han sido el objeto de la mayoría de las investigaciones sobre la variación genética. Variando desde un tamaño que va de mil a más de un millón de pares de bases, ellos pueden abarcar parte de un gen o uno o más genes enteros.

El extremo lejano de la región 1q21.1, que con una longitud aproximada de un millón de bases, constituye un porcentaje pequeño de los aproximadamente 3,2 millones de pares de letras que constituyen el ADN humano, aloja sólo uno de los numerosos “puntos de conflicto" del genoma, (llamados así por su tendencia a la inestabilidad estructural). Pero en esta región, las anomalías estructurales, (en particular las secuencias faltantes),  parecen ser particularmente problemáticas. Intrigada por este fragmento misterioso de ADN, Heather Mefford, una genetista pediátrica de la Universidad de Washington en Seattle, Estados Unidos, compiló datos  sobre las variaciones del 1q21.1 de laboratorios de genética clínica de todo el mundo. Ella halló que a 25 pacientes en una muestra de más de 5000 personas con autismo, retardo mental, u otras anomalías congénitas les faltaba el mismo trozos dentro de la región. Mientras que es un porcentaje pequeño, nadie en un grupo de tamaño similar de personas sanas portaba ese error en particular, lo que significa que la carencia es la causa más probable, o al menos la causa parcial, de los problemas de los pacientes. Los estudios realizados por otros investigadores han vinculado cambios similares en la región con la esquizofrenia, así como el tamaño anormal de la cabeza y los retrasos en el desarrollo resultantes.

Todos los estudios diferentes que vinculan al 1q21.1 con el retraso mental, el autismo, y la esquizofrenia, identificaron carencias o duplicaciones en aproximadamente la misma región. Esto se debe a que esta porción en particular está flanqueada por secuencias repetitivas propensas a la reorganización. Contiene al menos ocho genes conocidos, cuyas funciones son desconocidas en su mayoría. "Esta región del genoma claramente tiene un gen o más que son importantes para el desarrollo cognitivo normal", dice Mefford, cuya investigación se publicó en el New England Journal of Medicine en octubre.

Los científicos esperan que la identificación de los mecanismos subyacentes afectados por la carencia o la duplicación de un fragmento de ADN proporcionará nuevas metas para el desarrollo de medicamentos. Pero en este momento, no es claro si es uno o son varios los genes que aumentan el riesgo de la enfermedad, o cómo las supresiones y duplicaciones de la misma pieza de ADN pueden dar lugar a resultados tan diferentes como la esquizofrenia y el retraso mental.

Las conclusiones insinúan que el autismo, la esquizofrenia y el retraso mental tienen sustento biológico común, una conclusión que tiene algunos precedentes. Los niños con retraso mental a menudo tienen problemas psiquiátricos y de comportamiento también, aunque estos pueden ser no diagnosticados o no se valoran suficientemente en vista a sus deficiencias cognitivas.Y algunas familias pueden tener un historial de enfermedad mental, pero no de una enfermedad determinada.

El retraso mental, el autismo, y (hasta cierto punto) la esquizofrenia son enfermedades de desarrollo, diagnosticadas en la infancia o la adolescencia. Por lo tanto, la identificación de un fallo biológico puede arrojar luz sobre los componentes cruciales del desarrollo neuronal y sugerir maneras de ayudar al desarrollo que fracasa. Tal vez la alteración de la región del 1q21.1 del cromosoma heredada de un padre puede sacar de curso a algún proceso de desarrollo fundamental. El impacto final podría depender de factores ambientales, las variaciones en otras partes del genoma, o la versión del gen heredado del otro progenitor. Alguien cuyo genoma tiene errores en otras regiones que son importantes para el desarrollo del cerebro y la función cognitiva podría terminar con retraso mental. Alguien cuyo genoma está prácticamente intacto, pero que tiene una mutación en un gen vinculado al autismo, pueden acabar con autismo de alto funcionamiento.

Una mejor comprensión de las consecuencias moleculares de los errores en 1q21.1 y otros puntos de conflicto identificados recientemente pueden ayudar a redefinir el autismo y la esquizofrenia, e incluso cambiar la forma en que se diagnostican. Ambas afecciones causan una amplia variedad de síntomas, y actualmente se las identifica a través de pruebas de la conducta y cognitivas. Los médicos ahora tal vez puedan aumentar ese diagnóstico mediante los resultados de las pruebas genéticas. Sólo un porcentaje pequeño de las personas con autismo o esquizofrenia portará una variación genética particular. Pero los investigadores esperan que, como estas afecciones están vinculadas con una variación de número mayor de copias, tales caracterizaciones genéticas se conviertan en herramientas útiles para predecir el mejor tratamiento para un paciente determinado.

"Hubo un momento en la historia de la medicina, que cuando tenías tos y una infección en los pulmones, lo llamaban neumonía", dice James Lupski, un médico y científico en el Baylor College of Medicine. Ahora sabemos que la neumonía es en realidad un grupo de diferentes enfermedades, tanto bacterianas como virales, que deberán tratarse en forma individual de manera diferente. Lupski comenta que, eventualmente, alguien desarrolló una forma para distinguir la neumonía bacteriana de entre otras formas, y eso creó el marco para el desarrollo de los tratamientos diferentes.

Una prueba de diagnóstico que puede detectar variaciones de número de copias ya existe: conjunto CGH, la misma prueba que los científicos usan en estudios de investigación. Actualmente se utiliza en los laboratorios de genética clínica para diagnosticar casos inexplicables de retraso mental, retraso en el desarrollo, y, cada vez más, también en autismo. Todavía no queda claro cómo utilizar los resultados para orientar el tratamiento, en especial en los trastornos como el autismo, para los que no se dispone de fármacos para tratar la causa fundamental. Pero cuando se trata de otras afecciones, los científicos están optimistas. "Tenemos un montón de medicamentos psiquiátricos eficaces, pero a menudo toma semanas encontrar el correcto", dice Lupski. "¿Podría esta caracterización simple predecir el que funciona mejor? Eso en sí sería de enorme beneficio para los pacientes".