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Las terapias para tratar enfermedades cerebrales tienen un problema común: les cuesta llegar a su objetivo. Los vasos sanguíneos que permean el cerebro tienen un revestimiento especial con células tan compactadas que solo pueden atravesarlo moléculas muy diminutas. Esta barrera hematoencefálica "actúa como un sello" que protege al cerebro de toxinas y otras sustancias nocivas, explica Anne Eichmann, bióloga molecular de Yale. Pero también impide el paso de la mayoría de los medicamentos. Los investigadores llevan décadas buscando métodos para colar fármacos a través de la barrera hematoencefálica. Y su duro trabajo por fin empieza a dar frutos.

La semana pasada, investigadores del Instituto de Neurociencias Rockefeller de la Universidad de Virginia Occidental (WVU RNI, por sus siglas en inglés) informaron de que, mediante el uso de ultrasonidos focalizados para abrir la barrera hematoencefálica, mejoraron la administración de un nuevo tratamiento contra el alzhéimer y aceleraron en un 32% la eliminación de las placas amiloides que se cree contribuyen a algunos de los problemas cognitivos y de memoria de los enfermos de alzhéimer.

En este número de The Checkup, analizaremos algunas de las formas en que los científicos intentan alterar la barrera hematoencefálica.

En el estudio de Virginia Occidental, tres personas con alzhéimer leve recibieron dosis mensuales de aducanumab, un anticuerpo fabricado en laboratorio que se administra por vía intravenosa. Este fármaco, aprobado por primera vez en 2021, ayuda a eliminar el beta-amiloide, un fragmento de proteína que se aglomera en el cerebro de los enfermos de alzhéimer. (La aprobación del fármaco fue controvertida, y aún no está claro si realmente ralentiza la progresión de la enfermedad). Tras la administración, los investigadores trataron regiones específicas del cerebro de los pacientes con ultrasonidos focalizados, pero sólo en un lado. Esto les permitió utilizar la otra mitad del cerebro como control. Los escáneres PET revelaron una mayor reducción de las placas amiloides en las regiones tratadas con ultrasonidos que en esas mismas regiones en el lado no tratado del cerebro, lo que sugiere que una mayor cantidad del anticuerpo estaba llegando al cerebro en el lado tratado.

El aducanumab elimina las placas sin ultrasonidos, pero tarda mucho tiempo, quizá en parte porque al anticuerpo le cuesta entrar en el cerebro. "En lugar de utilizar la terapia por vía intravenosa durante 18 a 24 meses para ver la reducción de la placa, queremos ver si podemos lograr esa reducción en unos pocos meses", afirma Ali Rezai, neurocirujano del Instituto de Neurociencias Rockefeller de la Universidad de Virginia Occidental y autor del nuevo estudio. Reducir el tiempo necesario para eliminar estas placas podría ayudar a ralentizar la pérdida de memoria y los problemas cognitivos que definen la enfermedad.

El dispositivo utilizado para dirigir y administrar las ondas de ultrasonidos, desarrollado por una empresa llamada Insightec, consiste en una máquina de resonancia magnética y un casco tachonado con transductores de ultrasonidos. Está aprobado por la FDA (la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos, por sus siglas en inglés), pero para un propósito totalmente diferente: ayudar a detener los temblores en las personas con Parkinson mediante la creación de lesiones en el cerebro. Para abrir la barrera hematoencefálica, "inyectamos microburbujas por vía intravenosa", explica Rezai. Estas diminutas burbujas de gas, utilizadas habitualmente como agente de contraste, viajan por el torrente sanguíneo. Gracias a la resonancia magnética, los investigadores pueden dirigir las ondas ultrasónicas a partes muy concretas del cerebro "con precisión milimétrica", afirma Rezai. Cuando las ondas chocan con las microburbujas, éstas comienzan a expandirse y contraerse, separando físicamente las apiñadas células que recubren los capilares cerebrales. "Esta apertura temporal puede durar hasta 48 horas, lo que significa que durante esas 48 horas puede aumentar la penetración de la terapia en el cerebro", explica.

Los ultrasonidos focalizados llevan años explorándose como método para abrir la barrera hematoencefálica. (Ya escribimos sobre esta tecnología en 2006.) Pero ésta es la primera vez que se combina con una terapia contra el alzhéimer y se prueba en humanos.

El estudio de prueba de concepto era demasiado pequeño para analizar la eficacia, pero Rezai y su equipo tienen previsto continuar su trabajo. El siguiente paso es repetir el estudio en cinco personas con uno de los nuevos anticuerpos antiamiloides, el lecanemab. Este fármaco no sólo elimina la placa, sino que un estudio demostró que ralentizaba la progresión de la enfermedad en un 30% tras 18 meses de tratamiento en pacientes con síntomas iniciales de alzhéimer. Es una cantidad modesta, pero un gran éxito en un campo que ha sufrido repetidos fracasos.

Eichmann, que también trabaja en la alteración de la barrera hematoencefálica, afirma que los nuevos resultados con ultrasonidos focalizados son emocionantes. Pero se pregunta por los efectos a largo plazo de la técnica. "Supongo que queda por ver si con el tiempo, tras un uso repetido, esto podría ser perjudicial para la barrera hematoencefálica", afirma.

Otras estrategias para abrir la barrera hematoencefálica también parecen prometedoras. En lugar de empujar mecánicamente la barrera, la empresa farmacéutica Roche ha desarrollado una tecnología llamada "Brainshuttle" que transporta fármacos a través de ella uniéndose a los receptores de las células que recubren las paredes de los vasos.

La empresa ha vinculado Brainshuttle a su propio anticuerpo antiamiloide, gantenerumab, y lo está probando en 44 personas con alzhéimer. En una conferencia celebrada en octubre, los investigadores presentaron los primeros resultados. La dosis más alta eliminó por completo la placa en tres de cuatro participantes. La empresa de biotecnología Denali Therapeutics está trabajando en una estrategia similar para abordar el Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas.

Eichmann está trabajando en una estrategia diferente. Su equipo está probando un anticuerpo que se une a un receptor importante para mantener la integridad de la barrera hematoencefálica. Al bloquear ese receptor, pueden aflojar temporalmente las uniones entre células, al menos en ratones de laboratorio.

Otros grupos se dirigen a receptores distintos, exploran diversos vectores virales o desarrollan nanopartículas que puedan introducirse en el cerebro.

Todas estas estrategias tendrán ventajas e inconvenientes, y aún no está claro cuál será la más segura y eficaz. Pero Eichmann cree probable que se apruebe alguna estrategia en los próximos años: "Nos estamos acercando".

Las técnicas para abrir la barrera hematoencefálica podrían ser útiles en toda una serie de enfermedades: la de Alzheimer, pero también el Parkinson, la ELA y los tumores cerebrales. "Esto abre todo un abanico de posibilidades", afirma Rezai. "Es un momento apasionante".

Más información en el archivo de MIT Technology Review

Hasta hace poco, el desarrollo de fármacos contra el alzhéimer había sido una búsqueda sombría, marcada por repetidos fracasos. En 2017, Emily Mullin analizó cómo los fracasos de algunos de los fármacos antiamiloides hicieron que los investigadores se cuestionaran si el amiloide es realmente el problema del alzhéimer.

En 2016, Ryan Cross cubrió uno de los primeros esfuerzos por utilizar ultrasonidos para abrir la barrera hematoencefálica en humanos, un ensayo para administrar quimioterapia a pacientes con tumores cerebrales recurrentes. Ese mismo año, Antonio Regalado informó sobre algunos de los primeros resultados interesantes del fármaco aducanumab contra el alzhéimer.

En la web

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