La empresa que acaba de obtener la aprobación para comercializar el primer tratamiento de edición genética de la historia, para curar la anemia falciforme, ya está buscando un medicamento común que pueda reemplazarlo.

Vertex Pharmaceuticals cuenta con un equipo de 50 personas que trabaja "para fabricar una píldora que no realice ningún tipo de edición genética", afirma David Altshuler, jefe de Investigación de la farmacéutica de Boston.

"Intentamos innovar más que nosotros mismos", anuncia Altshuler.

El 8 de diciembre, Vertex obtuvo la aprobación en EE UU para vender el primer tratamiento del mundo que utiliza CRISPR, la técnica de edición genética. Su desarrollo ha durado ocho años y ha supuesto una gran inversión económica. Los documentos reglamentarios presentados al gobierno durante el proceso de aprobación superaron el millón de páginas.

Sin embargo, ahora que ha comenzado la era CRISPR de la medicina, ya son visibles algunas de las limitaciones de la técnica.

El tratamiento Casgevy es duro para los pacientes y muy caro. Los pacientes deben pasar varias semanas en el hospital mientras los médicos extraen, modifican genéticamente y reintroducen sus células madre de médula ósea, productoras de sangre. Según Vertex, el tratamiento costará 2,2 millones de dólares (2 millones de euros), sin contar los gastos hospitalarios.

Vertex ha demostrado que la corrección genética puede ser un remedio permanente para las personas que padecen los síntomas más graves de la anemia falciforme. Estos pacientes, se calcula que unos 16.000 en EE UU, sufren dolorosas crisis recurrentes cuando los glóbulos rojos deformes obstruyen los vasos sanguíneos de su organismo.

Sin embargo, no está claro cuántos estadounidenses optarán por la edición genética. En una columna de opinión para MIT Technology Review, Jimi Olaghere, un paciente que recibió el tratamiento, afirmó que el reemplazo de médula ósea es un "intenso viaje que dura meses" y creará barreras de acceso.

Anteriormente, varias terapias génicas han fracasado en el mercado debido a una combinación de precios elevados y muy pocos pacientes.

"Es un milagro, pero también tiene un inconveniente que impide su uso generalizado", afirma Geoffrey von Maltzahn, socio de Flagship Pioneering, que dirige empresas biotecnológicas pero no participó en el tratamiento para la anemia falciforme. "Es una dualidad habitual".

Si se desarrolla una píldora para aliviar la anemia falciforme, estos inconvenientes podrían barrer a CRISPR del campo de juego. Una versión en forma de píldora también podría resolver un dilema moral. Vertex no tiene previsto ofrecer su tratamiento de edición genética en los países donde la drepanocitosis es más común.

El 80% de los casos de anemia falciforme se dan en un amplio abanico de países de renta baja de África central, como Nigeria y Ghana. Pero, según los investigadores estadounidenses, carecen de hospitales, experiencia médica y financiación para llevar a cabo esta compleja intervención.

"Una pregunta que me hacen mucho es: ¿Cómo vamos a llegar al resto del mundo?", explica Altshuler. "Creo que la respuesta no es intentar hacer trasplantes de médula ósea en el resto del mundo, pues requiere demasiados recursos y no existe la infraestructura necesaria. Creo que se alcanzará antes el objetivo buscando otra modalidad, como una píldora que pueda distribuirse de forma más eficaz".

Tres estrategias

En una entrevista con MIT Technology Review, Altshuler esbozó tres ideas que Vertex está explorando para mejorar su innovador tratamiento CRISPR.

Una de ellas es sustituir la intensa quimioterapia utilizada para destruir la médula ósea de una persona y dejar espacio para que las células editadas tomen el control. Vertex y otras empresas de edición genética, como Beam Therapeutics, aseguran que están estudiando métodos más suaves que podrían facilitar el procedimiento a los pacientes.

La segunda idea que Vertex y otras empresas están explorando se denomina edición in vivo. En este caso, las moléculas de edición genética se administran por goteo en la vena del paciente, o incluso se inyectan como una vacuna, sin necesidad de trasplante.

Para lograr la edición in vivo de las enfermedades sanguíneas, los grupos de investigación intentan desarrollar sistemas de localización -virus o nanopartículas especiales- que lleven el CRISPR directamente a las células madre hematopoyéticas de una persona. La Fundación Bill y Melinda Gates considera que podría ayudar a resolver los problemas de la anemia falciforme y el VIH en África, además, ha apoyado estos tratamientos de edición "de una sola vez". Pero aún se encuentra en fase experimental, y algunos expertos se preguntan si esto será posible algún día.

La última idea es un medicamento convencional, una solución oral, sería el más fácil de distribuir allí donde se necesite. Angela Koehler, bioquímica del MIT, afirma que los fármacos "ampliamente accesibles" con una "baja barrera de acceso" tendrían el mayor impacto en la anemia falciforme a nivel mundial.

"Esto no disminuye mi entusiasmo por los enfoques basados en CRISPR, pero explica las motivaciones de los investigadores que intentan desarrollar fármacos 'tradicionales'", admite Koehler.

Continuar innovando

La anemia falciforme está causada por defectos en la hemoglobina, la molécula de los glóbulos rojos que transporta el oxígeno. El tratamiento con CRISPR detiene los peores síntomas de la enfermedad mediante una edición selectiva del ADN que activa la hemoglobina fetal, una segunda versión que cualquier humano tiene pero que permanece inactiva al nacer.

A principios de 2019, según Altshuler, ya vio los resultados de los primeros pacientes modificados genéticamente que se ofrecieron como voluntarios para el ensayo de la empresa. Entonces, se confirmó la teoría, crear hemoglobina fetal podía ser un tratamiento.

A las pocas semanas de detectar estos resultados, Altshuler asegura que se lanzó a la búsqueda de un fármaco convencional que pudiera hacer lo mismo, incluso mientras el programa CRISPR continuaba. "El objetivo es lograr un perfil similar con una píldora en lugar de una edición genética", afirma.

Llegar a todo el mundo con un tratamiento era parte de la motivación, pero no la única. A Vertex también le impulsaba una dolorosa lección que aprendió tras el lanzamiento en 2011 de Incivek, su medicamento innovador contra la hepatitis C. En aquel momento, el fármaco registró el aumento de ventas más rápido de la historia para cualquier producto, alcanzando los 1.500 millones de dólares (1.400 millones de euros) en un año.

Sin embargo, al cabo de tres años, Vertex tuvo que dejar de comercializar Incivek después de que su competidor Gilead Sciences presentara una alternativa más eficaz y con menos efectos secundarios.

La brutal lección fue continuar innovando.

"Nunca he entendido algo de las biofarmacéuticas: descubren el primer medicamento para una enfermedad y dejan que otros se coman su almuerzo", admite Altshuler. "Dejan de investigar y se quedan esperando".

En búsqueda de la píldora

La búsqueda de la píldora sigue estando rodeada de secretismo. Altshuler no quiere revelar ningún detalle y asegura que la falta de información pública es parte del atractivo del proyecto.

Sin embargo, puede que la búsqueda de Vertex se centre en el mismo objetivo biológico que modifica CRISPR. Se trata del gen BCL11A, que actúa como un interruptor que controla la hemoglobina fetal. La edición genética desactiva ese gen, y permite que aumente la hemoglobina fetal.

No es fácil conseguir que un fármaco ordinario imite ese efecto. Lo difícil es que el gen BCL11A fabrica un factor de transcripción, un tipo de proteína flexible y deforme que carece de los pliegues y vértices concretos a los que los químicos pueden dirigir los fármacos. De hecho, este tipo de moléculas tienen fama de ser "intratables".

Según Altshuler, en la actualidad ningún fármaco comercializado funciona uniéndose a un factor de transcripción.

Aunque, hasta ahora, la búsqueda de un fármaco ha sido discreta y ha pasado desapercibida; ya han empezado a surgir pistas, incluso de otras empresas que persiguen objetivos similares. Esta semana, en una importante reunión sobre trastornos sanguíneos, la empresa farmacéutica Novartis declaró que había analizado varios miles de moléculas y encontró algunas capaces de aumentar la hemoglobina fetal.

Por otra parte, en la misma reunión un equipo del Hospital Infantil de Boston señaló que había descubierto cómo se pliega la proteína BCL11A. Esto pone de relieve posibles formas que los fármacos tendrían de actuar sobre ella.

Este laboratorio está dirigido por Stuart Orkin, un científico cuyos descubrimientos sobre el interruptor de la hemoglobina fetal reseñamos recientemente en MIT Technology Review. "Hay quien intenta encontrar nuevos objetivos, pero no creo que haya nada más que merezca la pena estudiar", afirma Orkin. "Es la única que nos llevará a una solución".

Orkin explica que también ha estado buscando un fármaco, pero que esos intentos, algunos en colaboración con Koehler, aún no han dado resultado. "Puedo decir que hemos probado muchas cosas que no funcionan", afirma.

Orkin sigue creyendo que la edición genética se convertirá en un tratamiento mejor, si se puede conseguir. "Si yo tuviera un hijo y pudiera elegir entre una cura o tomar pastillas de por vida, me decantaría por la edición. Si se puede curar, lo haría", concluye. "Pero muchos pacientes no están preparados para el rigor de un trasplante, y muchos no están en un entorno donde se pueda hacer. No hay suficientes hospitales ni médicos".

Justo esa es la ironía del primer tratamiento de CRISPR. Puede curar a los pacientes, pero aún no puede vencer a una enfermedad. De hecho, el problema de la drepanocitosis no hace más que crecer. Esto se debe a que los países con altas tasas de esta enfermedad hereditaria también tienen mucha población. Cada año, más personas, y no menos, padecen esta enfermedad. CRISPR aún no puede revertir esa tendencia, pero una píldora podría hacerlo.

"Está resuelto desde el punto de vista de la enfermedad, pero no desde el lado de la mortalidad", concluye Orkin. "Ese es el próximo capítulo. La drepanocitosis es un gran problema y está creciendo, no reduciéndose".