El primer tratamiento comercial de edición genética del mundo está a punto de cambiar la vida de los pacientes con anemia falciforme. Su nombre es Casgevy, y fue aprobado en noviembre en Reino Unido. Esta semana se espera su aprobación en EE UU.

El tratamiento será comercializado en EE UU por Vertex Pharmaceuticals, y utiliza CRISPR. Es decir, unas tijeras moleculares que han ganado el Nobel y han hecho que los periodistas se peleen por encontrar la mejor metáfora: navaja suiza, bisturí molecular, o copia y pega de ADN. De hecho, CRISPR es revolucionaria porque los científicos pueden programarla con facilidad para cortar el ADN en los lugares concretos que se elijan.

No obstante, ¿hacia dónde apunta CRISPR? Esa es la historia menos conocida de los avances en la drepanocitosis. Esta enfermedad está causada por un defecto en la hemoglobina, la molécula que transporta el oxígeno en la sangre. Sin embargo, para curar esta condición, Vertex y CRISPR Therapeutics, su empresa asociada, no reparan los genes responsables de la mutación que deforma esas moléculas. En su lugar, el nuevo tratamiento consiste en una especie de inyección de reserva molecular. Es decir, una edición que activa la hemoglobina fetal, una segunda forma de la molécula que está en el útero pero se pierde de adulto. 

La edición funciona como una especie de doble negativo. Pues añade un error ortográfico al potenciador de BCL11A, el otro gen que inhibe la producción de hemoglobina fetal en los cuerpos adultos. Sin ese refuerzo, hay menos inhibición, y más hemoglobina fetal. ¿Queda claro hasta aquí?

"Cuando se desactiva el potenciador, también lo hace el inhibidor", afirma Daniel Bauer, profesor del Hospital Infantil de Boston y de la Universidad de Harvard (Massachusetts, EE UU), que ayudó a resolverlo. "Es complicado".

Lo importante es un final feliz, y esta tecnología funciona de verdad. Algunos pacientes aseguran que vivían con miedo a morir por un ataque agudo de drepanocitosis (cuando los glóbulos rojos empiezan a obstruir los vasos sanguíneos), o un daño orgánico lento e insidioso. Ahora, los primeros voluntarios que se han recuperado, afirman estar agradecidos e incluso algo conmocionados tras vivir con la enfermedad durante toda su vida. 

La teoría del recién nacido

La idea de que la hemoglobina fetal puede proteger contra la enfermedad ya es antigua. La drepanocitosis es más frecuente en personas de ascendencia africana. En 1948, Janet Watson, una doctora de Long Island, observó que los recién nacidos nunca mostraban signos de la enfermedad, entre ellos, glóbulos rojos con forma de media luna. Y era bastante extraño para una enfermedad congénita.

"La anemia falciforme debería aparecer en la infancia con la misma frecuencia que en el resto de etapas de la vida", escribió Watson. Pero como no ocurría, Watson planteó la hipótesis de que la forma fetal de la molécula, activa en el útero, protegía a los bebés durante unos meses tras el nacimiento, hasta que era sustituida por la versión adulta. "La teoría presentada de inmediato es que la hemoglobina fetal es incapaz de producir la drepanocitosis".

Tenía razón, pero hubo que esperar otras seis décadas para saber cómo funcionaba el cambio, y cómo invertirlo. Muchos de esos descubrimientos se hicieron en el laboratorio de Stuart Orkin, un investigador de Harvard que publicó su primer artículo en 1967. Orkin ha vivido varias épocas de investigación sobre enfermedades sanguíneas, desde los albores de la biología molecular.

"Soy uno de los últimos hombres que quedan en pie", me confesó Orkin con una sonrisa cuando quedé con él para comer un sándwich de carne en conserva.

 

Es un científico inteligente que decidió estudiar cómo se regula el sistema sanguíneo. Desde el punto de vista logístico, era un tema estupendo, las células sanguíneas son fáciles de conseguir y estudiar.

"Me gusta resolver un problema, y aquí hay uno que podría resolverse", aclara Orkin. "¿Cómo funciona el sistema, y se puede hacer algo al respecto?".

El ingrediente especial

Bill Lundberg es el antiguo director científico de CRISPR Therapeutics, la biotecnológica que empezó a desarrollar el tratamiento hace ocho años, a la que Vertex se incorporó más tarde como socio. Lundberg afirma que el proyecto de la empresa contra la drepanocitosis utilizó los descubrimientos de Orkin. "El papel de Stu está infravalorado", afirma. "En solo unos años, su laboratorio realizó una serie de experimentos, cada vez con un nuevo estudiante y todos ellos publicados en Science o Nature. Al final, ese fue el ingrediente especial que acabamos utilizando".

Teniendo en cuenta los elogios de los medios de comunicación a la edición CRISPR, muchas personas no se dan cuenta de que se le da mejor rasgar cicatrices en los genes, no hacer reescrituras con estilo, aunque eso esté por llegar. Para las primeras empresas de CRISPR, esto significaba encontrar genes que desactivar. ¿Qué podrían romper en el genoma para revertir una enfermedad?

En 2014, las empresas Editas, Intellia y CRISPR Therapeutics obtuvieron grandes ayudas de inversores de capital riesgo. Para estas tres, la mera idea de cambiar el genoma de las personas parecía lo suficientemente radical. "Dije «No resolvamos los problemas del mundo, simplifiquemos. La genética humana nos enseña que, si hacemos la edición, curamos una enfermedad; preguntemos dónde»", recuerda Lundberg sobre sus reuniones con los fundadores de la empresa. "Y a partir de ahí vinieron 50 años de investigación sobre la hemoglobina fetal".

La drepanocitosis era un objetivo atractivo. Es la enfermedad genética hereditaria y grave más frecuente en EE UU. Además, las células madre que producen los glóbulos rojos y blancos pueden extraerse del cuerpo de una persona y volver a implantarse, conocido como trasplante de médula ósea. Esto evitaría la necesidad de utilizar tecnologías complejas para administrar el tratamiento en el cuerpo humano, todo podría hacerse en un laboratorio.

 

 

Así funciona el tratamiento de Vertex. Algunas de las células madre de un paciente se extraen de la sangre con una máquina de filtrado, y se les añade la proteína de corte CRISPR con una descarga eléctrica para que pueda buscar e irrumpir en el gen BCL11A, que controla la producción de hemoglobina fetal. A continuación, las células editadas se introducen en un vaso sanguíneo. Estas se multiplican y empiezan a producir hemoglobina fetal, igual que en los recién nacidos que Watson observó y no estaban enfermos.

Todo es factible, pero también es una labor agotadora para los pacientes. Un trasplante de médula ósea implica quimioterapia. Los médicos tienen que destruir el sistema sanguíneo para hacer sitio a las células madre editadas, mientras los pacientes pasan muchas semanas en el hospital y pueden quedar estériles por el tratamiento. Se espera que solo las personas con los síntomas más insoportables, quizá uno de cada 10 pacientes de drepanocitosis, opten por este método.

El tratamiento de Vertex es un éxito porque nos sitúa en la era de la reescritura comercial de los genomas humanos. "Es un gran hito en la historia de la humanidad, y un importante paso hacia lo que será posible en el futuro", afirma William Pao, antiguo jefe de Desarrollo de Fármacos de Pfizer, que ha estudiado el medicamento de Vertex para un libro sobre los ingredientes de los avances médicos que pronto será publicado.

"Todos los medicamentos aprobados deben llegar a un punto óptimo, una intersección de conocimientos científicos, técnicos y clínicos", explica Pao. Estas combinaciones también explican por qué los nuevos fármacos suelen llegar en paquetes. No basta con un nuevo antidepresivo, de pronto hay cinco. "Una vez que se tiene esa idea asombrosa, todo el mundo se precipita", admite Pao, y lo mismo ocurre con la anemia falciforme. Hay otros dos tratamientos de edición genética en fase de ensayo que también intentan aumentar la hemoglobina fetal, uno de Editas Medicines y otro de Beam Therapeutics. Además, en diciembre la FDA (Departamento de Alimentación y Medicamentos de EE UU) podría aprobar una terapia génica de BlueBird Bio que añade una nueva copia completa del gen de la hemoglobina. 

Enfermedad molecular

Pao afirmó que no cree que se preste suficiente atención a las historias detrás de los nuevos medicamentos. A la población le gusta ver películas sobre cómo Mark Zuckerberg robó la idea de Facebook, o cómo Jony Ive diseñó el iPhone. "Pero en el caso de los fármacos, los nombres son difíciles de pronunciar, la mayoría de las personas no quieren medicarse y el proceso tarda décadas", explica Pao. "No es una app que esté en tu mano".

En el caso de la anemia falciforme, el viaje de encontrar la causa al tratamiento empezó en 1910, cuando un médico estadounidense observó por primera vez, a través de un microscopio, que los glóbulos rojos de un hombre de las islas del Caribe tenían forma de medialuna u hoz. Esta forma se debe a una mutación de la hemoglobina, que hace que las células sean más pegajosas y menos capaces de transportar oxígeno por el cuerpo.

La enfermedad adquirió más fama (sobre todo en los círculos científicos) en 1949, cuando el químico Linus Pauling, que ganaría dos Nobeles, midió una diferencia de carga atómica entre la hemoglobina normal y la falciforme. Esto le llevó a bautizar la drepanocitosis como la "primera enfermedad molecular" y el inicio de una nueva era de medicina "científica".

En su búsqueda de una cura, los investigadores volvieron una y otra vez a la observación de Watson sobre la hemoglobina fetal. Aprendieron que cada ser humano produce algo de la versión fetal, alrededor del 1% de nuestra hemoglobina total, aunque la cantidad puede variar de una persona a otra. Esta variación permitió a los investigadores estudiar sus efectos en los adultos, casi como un medicamento que estuvieran tomando. En la década de 1990, los médicos llevaban suficiente tiempo estudiando a pacientes con anemia falciforme como para observar que cuanta más hemoglobina fetal tenían, más vivían.

 

 

El problema era cómo aumentar la producción de hemoglobina fetal en adultos. Casi todos los animales vertebrados expresan versiones fetales de hemoglobina antes de nacer. Los científicos suponen que se trata de una adaptación evolutiva, una forma de obtener más oxígeno de la placenta. Sin embargo, aunque en la década de 1980 ya se habían encontrado y secuenciado todos los genes de la hemoglobina (y en 2003 se dispuso del genoma humano completo), los investigadores seguían sin saber la causa del cambio de feto a adulto.

Exploración genética

Entonces, una nueva tecnología genética vino al rescate. Una vez finalizado el Proyecto Genoma Humano, los investigadores empezaron a generar mapas genéticos aproximados de miles de personas. Esto permitió correlacionar pequeñas diferencias de ADN entre las personas con diferencias en sus cuerpos que podían medirse. Por ejemplo, cuán altos eran o si padecían determinadas enfermedades. Esta nueva técnica de "asociación de todo el genoma" era un método estadístico para pedir a las variantes genéticas más influyentes que fueran contadas.

Aunque la técnica de asociación no siempre ha dado buenos resultados, a partir de 2007 las búsquedas de genes acertaron en el caso de la drepanocitosis. Por ejemplo, en un estudio, un equipo italiano estudió el ADN de miles de sardos y estadounidenses con anemia falciforme. Algunos de estos sardos padecían beta-talasemia, otro trastorno de la hemoglobina muy frecuente en Cerdeña. Cuando compararon el ADN de cada persona con la cantidad de hemoglobina fetal que tenía cada una, aparecieron variaciones en un gen: el BCL11A.

Este gen estaba lejos de las secuencias de hemoglobina, de hecho, se encontraba en un cromosoma distinto. Hasta entonces, se conocía por su relación con algunos tipos de cáncer, y fue toda una sorpresa. "Ninguna secuencia de observación nos habría dicho qué buscar", recuerda Orkin ahora. Pero la señal sonora les aseguró que ese podía ser el mecanismo de control. A Orkin le gusta ilustrar el impacto que tuvo esta pista con una cita de Marcel Proust: "El único verdadero viaje de descubrimiento no consiste en buscar nuevos paisajes, sino en tener nuevos ojos".

Entonces, todas las miradas estaban puestas en el BCL11A, y muy pronto los estudiantes y aprendices de Orkin demostraron que podía controlar la hemoglobina fetal. De hecho, era un factor de transcripción, es decir, un tipo de gen que controla otros genes. Al desactivar el BCL11A fueron capaces de reavivar la producción de hemoglobina fetal en células que crecían en su laboratorio y, más tarde, en 2011, demostraron que los ratones podían curarse de la anemia falciforme de la misma manera. "Esto significa que, si se puede hacer a un paciente, se le puede curar", explica Orkin.

Sin embargo, en humanos no iba a ser tan sencillo como desactivar el gen por completo. El BCL11A es un gen importante, y perderlo no era bueno para los ratones. Un estudio descubrió que la mayoría de los ratones que carecían de él morían a los seis meses. Pero llegó otro golpe de suerte, los resultados del estudio de Cerdeña. Resultó que se agrupaban en una región especial del gen BCL11A, denominada "potenciador eritroide", que solo estaba activa durante la producción de glóbulos rojos.

Era similar a un acelerador para el BCL11A, pero que solo se emplea cuando una célula madre produce glóbulos rojos. Un gran trabajo, por cierto, ya que un cuerpo produce unos cuantos miles de millones cada día. "Es muy específico para cada célula", afirma Orkin, y aquello significó que se podía jugar con el acelerador. "Habíamos pasado de todo el genoma a un [espacio] que podíamos explotar de manera terapéutica".

El objetivo del fármaco

El cambio había sido, sobre todo, una cuestión de curiosidad científica. Ahora, los investigadores de Harvard y de Sangamo Biosciences, una empresa con la que se asociaron, empezaron a definir un tratamiento. Salpicaron el potenciador con todas las ediciones dañinas posibles, "como un montón de balines", explica Bauer, que hizo el trabajo en Harvard. Al final, dieron con la solución perfecta: una única edición perjudicial que reduciría el BCL11A en un 70% y, en consecuencia, permitiría aumentar la hemoglobina fetal.

El objetivo de la edición, una secuencia corta de unas pocas letras de ADN, nunca aparece en ningún otro lugar del genoma de la mayoría de las personas. Esto es importante, porque una vez programado, CRISPR cortará la secuencia correspondiente cada vez que la encuentre, se quiera o no. Crear otras ediciones involuntarias se considera peligroso, pero Bauer asegura que solo ha encontrado un sitio "fuera del objetivo", que estima que aparecerá en los genomas de alrededor del 10% de los afroamericanos. Pero su ubicación no es un gen, por lo que no se espera que las ediciones accidentales tengan importancia. Bauer cree que el riesgo, sea cual sea, es mucho menor que tener anemia falciforme.

 

 

Hay indicios de que el laboratorio de Orkin puede haber encontrado la edición perfecta, una que no pueda mejorarse con facilidad. Su institución, el Hospital Infantil de Boston, patentó los descubrimientos; después, CRISPR Therapeutics y Vertex acordaron pagarle por los derechos de uso de esta edición. Puede que también contribuyan con regalías, una vez que el tratamiento salga a la venta. Orkin afirmó que cree que las empresas intentaron desarrollar una alternativa, una edición diferente y cercana, pero no tuvieron éxito. "Intentaron encontrar una mejor, pero no pudieron. Lo tenemos todo", señala Orkin.

Traducir ese golpe de suerte en un tratamiento de edición genética en el mundo real fue el trabajo más grande y complejo. Y no fue barato. Según Solt DB, una empresa que analiza las finanzas de las biotecnológicas, los informes financieros de CRISPR Therapeutics indican que fabricar el tratamiento, reclutar hospitales, probarlo en unas 90 personas en un ensayo, ha costado hasta ahora más de mil millones de dólares (916 millones de euros).

Es una inversión muy grande en un producto. A título comparativo, es más del doble de lo que Tesla gastó antes de sacar al mercado el Roadster, su primer coche eléctrico. Pero la rentabilidad también podría ser alta. Después de que la FDA apruebe el tratamiento, Vertex anunciará el precio. Ya se especula que el tratamiento podría costar 3 millones de dólares (2,7 millones de euros), sin incluir las estancias en el hospital.

Orkin está dispuesto a dar crédito a las empresas por su rápido desarrollo del tratamiento, solo tardaron unos ocho años, pero cree que ayudó que tuvieran la edición perfecta. "Para mí, todo el descubrimiento se hizo en 2015. Definimos cómo hacerlo y después fue cuestión de ejecución", concluyó. "Pero las empresas lo ejecutaron de forma impecable, y no todas lo hacen".