Lo gracioso sobre el Proyecto Genoma Humano es cuántas veces se ha dado por terminado, sin llegar a estarlo nunca.

La primera vez que sucedió fue en 2000, cuando Bill Clinton anunció el "primer estudio de todo el genoma humano" en una ceremonia en la Casa Blanca, calificándolo como "el mapa más importante y maravilloso jamás elaborado por la humanidad".

Sin embargo, el trabajo no estaba hecho. Un año después, volvió a anunciarse el triunfo. En esa ocasión, con la publicación oficial de un “borrador del plano genético de un ser humano”. En 2003, los investigadores intentaron (de nuevo) llegar a la meta, proclamando la "finalización con éxito" del proyecto, y citando mejores niveles de precisión. En 2022, 19 años después, volvieron declarar victoria. Esta vez, por una secuencia real y "completa" de un genoma, de principio a fin y sin lagunas. Una promesa de boy scout.

El pasado 10 de mayo, los investigadores anunciaron otra versión del mapa del genoma humano que, según informan, combina el ADN completo de 47 individuos distintos (africanos, nativos americanos y asiáticos, entre otros grupos) en un atlas genético gigante. Según dicen, este capta mejor la sorprendente diversidad genética de nuestra especie.

El nuevo mapa, denominado pangenoma, ha sido elaborado durante una década, y los investigadores afirman que continuará aumentando hasta crear una amplia visión del genoma a medida que añadan ADN de 300 personas de todo el mundo. Como informa Nature.

"Ahora comprendemos que tener un mapa de un solo genoma humano no puede representar adecuadamente a toda la humanidad", afirma Karen Miga, profesora de la Universidad de California en Santa Cruz y participante del nuevo proyecto.

Diversidad en detalle

En su mayoría, los genomas de las personas se parecen, pero cientos de miles de diferencias, a menudo de una sola letra del ADN, explican por qué cada uno de nosotros es único. Según los investigadores, el nuevo pangenoma permitiría observar esta diversidad con más detalle que nunca, poniendo de relieve los denominados puntos calientes evolutivos. Así como miles de grandes diferencias, como genes suprimidos, invertidos o duplicados, que no son observables en los estudios convencionales.

El pangenoma se basa en un concepto matemático llamado grafo, que se puede imaginar como una versión masiva del juego de unir puntos. Cada punto es un segmento de ADN. Para dibujar el genoma de una persona concreta, empiezan a conectarse los puntos. El ADN de cada persona puede tomar un camino algo distinto, saltándose algunos puntos y añadiendo otros.

Uno de los beneficios del nuevo pangenoma podría ser un mejor diagnóstico de las enfermedades raras, aunque no es fácil encontrar aplicaciones prácticas. Los científicos afirman que, sobre todo, les está proporcionando información sobre parte de la "materia oscura" del genoma. Hasta ahora, esta era difícil de ver, incluidas también las extrañas regiones de cromosomas que parecen compartir e intercambiar genes.

Por el momento, la mayoría de biólogos y médicos se ceñirán al "genoma de referencia" ya existente, aquel elaborado por primera vez como borrador en el año 2001 y fue mejorándose paulatinamente. Ya que responde a la mayoría de preguntas que interesan a los investigadores, y todas sus herramientas informáticas funcionan con él.

Un genoma de referencia es importante porque, cuando se secuencia el genoma de una nueva persona, esta se proyecta sobre la referencia para organizar y leer los nuevos datos. Sin embargo, como la referencia actual es solo un genoma posible, al que le faltan bits que algunas personas tienen, parte de la información no puede analizarse y, por consiguiente, suele ignorarse.

Los investigadores llaman sesgo de referencia a este efecto o, más sencillo, el problema de la farola. Lo que no es iluminado, no puede ser observado.

"Es difícil apreciar lo importante que es la referencia actual. La utilizamos como un sistema de coordenadas o un mapa, y nos referimos a ella cuando hablamos de genes", afirma Benedict Paten, biólogo computacional de Santa Cruz y autor principal del informe. "Pero es incompleto y carece de diversidad. Le faltan los datos que nos hacen diferentes, es decir, las partes interesantes".

Varios funcionarios de los NIH (Institutos Nacionales de Salud en EE UU) afirmaron que esperaban que la nueva actualización del mapa genómico hiciera más equitativa la investigación genética. Ya que, cuanto más diferente sea su genoma de la referencia actual, más información podría perderse. En gran parte, la referencia actual es el ADN de un hombre afroamericano, aunque también incluye segmentos de otras personas.

"Si el genoma que quiere analizarse tiene secuencias que no están en esa referencia, se pasarán por alto en el análisis", afirma Deanna Church, consultora de la incubadora de empresas General Inception, que ya desempeñó un papel clave en los NIH sobre la gestión del genoma de referencia. "El problema es la noción de que existe un 'genoma humano'. La versión actual es el modelo más simple que se puede hacer. Tenía sentido cuando empezamos, pero ahora necesitamos mejores modelos". 

Reconstruyendo nuestro rompecabezas

El pangenoma, que aún se encuentra en fase de borrador, se construyó con la ayuda de dos nuevas tecnologías. Una es un tipo de máquina de secuenciación que lee de una sola vez largos tramos de ADN. La mayor parte de la secuenciación se realiza triturando el ADN en pequeños trozos, con menos de 200 letras. No obstante, las nuevas máquinas fabricadas por la empresa Pacific Biosciences, producen lecturas continuas de 10.000 letras a la vez.

Estas lecturas más largas son como grandes piezas de un puzle enorme. Es decir, son más fáciles de ordenar correctamente en el orden real en que están presentes en el genoma de una persona.

Ese desconcertante proceso, denominado ensamblaje del genoma, es el otro campo donde los investigadores afirman haber conseguido avances con las nuevas herramientas informáticas. Aun así, organizar y comparar 47 genomas a la vez, con unos 6.000 millones de pares de letras de ADN cada uno, sigue siendo un problema espinoso.

"Hay una enorme cantidad de informática muy interesante, que se ha publicado en revistas menos glamurosas", señala Paten, que lleva más de 10 años trabajando en el pangenoma. 

Paten también admite que los especialistas serán los únicos que querrán mirar sus herramientas de visualización de datos, que muestran las disposiciones alternativas del ADN como complicados bucles y nudos llamados diagramas de espagueti. En cambio, el verdadero éxito llegará si el pangenoma puede adoptarse hasta convertirse en la nueva fontanería de la era genética. Algo que los investigadores puedan utilizar, sin verlo jamás.

Los expertos creen que es demasiado pronto para saber si eso ocurrirá. "Espero que así sea, pero será un camino difícil", afirma Church. "Gran parte de nuestras herramientas e infraestructuras se basan en tener una representación lineal, por lo que será difícil conseguir que la gente cambie de mentalidad".

Según Erik Garrison, biólogo computacional de la Universidad de Tennessee y uno de los líderes del proyecto, asegura que [la investigación sobre] el genoma humano no está acabado y nunca lo estará.

"Cuando se empieza a hablar de un pangenoma, siempre va a estar incompleto y nunca va a terminar. Cada individuo tiene un genoma diferente, así que es un proceso infinito", concluye Garrison. "Cada población y cada generación podría tener su propio pangenoma".