Mucho antes de que el investigador Alexander Cohen, o cualquier otra persona, hubiera oído hablar de las variantes alfa, delta u ómicron de la COVID-19, Cohen y su asesora de posgrado, Pamela Bjorkman, ya llevaban a cabo la investigación que podría hacer posible que pronto sea una sola vacuna la que derrote a este virus de rápida evolución y a cualquier otra variante que pueda surgir en el futuro.

Antes de la pandemia, Cohen era estudiante de doctorado en el laboratorio de biología estructural de Bjorkman en el Instituto de Tecnología de California (EE UU) y tenía la idea de diseñar un nuevo tipo de vacuna "universal" contra la gripe para entrenar al sistema inmunológico del cuerpo a reconocer partes del virus de la influenza que el patógeno no podría cambiar o disimular mientras evolucionaba.

Pero, a principios de 2020, cuando apareció la COVID-19 y Cohen estaba a punto de terminar su doctorado, Cohen, Bjorkman y otros miembros del laboratorio decidieron intentar aplicar ese diseño de vacuna universal con la COVID-19. Una vacuna de este tipo brindaría protección no solo contra todas sus variantes, sino también contra futuras enfermedades causadas por otros tipos de coronavirus.

"Definitivamente vamos a necesitar algo así para luchar contra la COVID-19 a medida que surjan nuevas variantes", afirma Cohen. "Pero además de eso, el potencial de nuevos brotes y pandemias globales causados por otros coronavirus resulta claro. Necesitamos algo que pueda evitar que vuelvan a ocurrir nuevos escenarios similares al de la COVID-19. Y lo necesitamos cuanto antes".

Los organismos de salud pública y los científicos venían quejándose desde hacía tiempo de la falta de fondos e interés en el desarrollo de vacunas contra futuras pandemias. Sin embargo, a partir de la COVID-19, los Institutos Nacionales de Salud de EE UU (NIH, por sus siglas en inglés) comenzaron a repartir decenas de millones de euros a los grupos de investigación dedicados a la búsqueda de vacunas universales que puedan utilizarse contra los coronavirus.

Lo que está en juego es importante. En enero, el director del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE UU, Anthony Fauci, calificó el desarrollo de vacunas universales contra el coronavirus como una "necesidad urgente", y señaló que la aparición de las variantes de la COVID-19 en los últimos dos años sugería amenazas mucho mayores y de más largo plazo. Desde entonces, ha argumentado que se necesitaban aún más recursos para continuar esa lucha, y ha estado presionando públicamente a los legisladores para que los asignen.

Este nuevo tipo de vacuna de bioingeniería diseñada específicamente podría ser la respuesta que necesitamos tan desesperadamente para evitar las futuras pandemias de coronavirus.

"La evidencia científica y la realidad ecológica sugieren que los coronavirus volverán a surgir en el futuro, lo que podría representar una amenaza existencial", escribió Fauci en un artículo en coautoría con otros dos expertos en enfermedades infecciosas para el New England Journal of Medicine.

La clave para abordar este desafío, según muestran distintos grupos como el de Bjorkman, puede residir en nuestra capacidad para utilizar las herramientas de la biología sintética para engañar a las armas microscópicas del sistema inmunitario, armas que ya existen en el cuerpo humano. Los investigadores están encontrando formas de potenciar estas células inmunitarias para brindar una protección general notable contra los microbios invasores. Si estos enfoques tienen éxito, no solo podrían ofrecer una protección mucho más efectiva contra la COVID-19, sino que posiblemente revolucionarían la forma en la que creamos nuevas vacunas para los virus complejos en general.

Después de ayudar a abrir el camino en el desarrollo de estas técnicas, Cohen, Bjorkman y sus colaboradores están muy cerca de lograr su objetivo de crear una vacuna que desencadene una respuesta inmune amplia no solo contra la COVID-19 y sus variantes, sino contra una mayor variedad de coronavirus.

Su vacuna consiste en un núcleo esférico de proteína, incrustado en un modelo similar a un balón de fútbol con las puntas de las proteínas "espiga" extraídas de la superficie de ocho variedades de coronavirus (lo que los científicos llaman nanopartícula de mosaico). Sorprendentemente, los resultados iniciales mostraron que en un tubo de ensayo, los anticuerpos producidos por esta vacuna sintética habían podido identificar y adherirse no solo a los ocho coronavirus representados en la nanopartícula, sino a cuatro coronavirus adicionales que no se habían usado en la vacuna. En marzo, el grupo informó que la vacuna parecía proteger a los ratones y monos que habían estado expuestos a una serie de coronavirus.

En julio, publicaron sus resultados en la revista Science, mostrando que su vacuna de nanopartículas de mosaico protegió a ratones y primates no humanos contra las variantes delta y beta de la COVID-19, así como contra los virus humanos que causaron el primer brote de SARS en 2003. Sus resultados son quizás la evidencia más prometedora de que este nuevo tipo de vacuna de bioingeniería podría ser la respuesta que necesitamos tan desesperadamente para evitar las futuras pandemias de coronavirus.

El siguiente paso es probar esta vacuna en humanos. La Coalición para las Innovación en la Preparación frente a Epidemias proporcionará hasta 30 millones de euros para comenzar los ensayos en humanos. La empresa de biotecnología Ingenza, con sede en Edimburgo (Escocia), fabricará la vacuna.

Dado que este enfoque es tan novedoso, podría llevar hasta dos años poder empezar los ensayos clínicos. Pero si tiene éxito, podría evitarnos tener que soportar otro confinamiento relacionado con la COVID-19 de nuevo.

Vacuna parecida a un balón de fútbol

La COVID-19, como muchos virus, ha demostrado ser un maestro del disfraz. Se basa en la herramienta más potente de la selección natural: las mutaciones aleatorias. Cambia su forma tanto que, al menos en el caso de la variante ómicron, a menudo esto le permite engañar a la herramienta que el cuerpo usa en mayor medida para detener los virus: los anticuerpos.

Los anticuerpos son proteínas en forma de Y que flotan en la sangre, se unen a la superficie de los patógenos específicos y los envuelven en un abrazo inmovilizador hasta poder eliminarlos. Para protegernos de cualquier cosa que la naturaleza pueda arrojar en nuestro camino, el cuerpo humano está equipado con la capacidad de fabricar una variedad inacabable de anticuerpos, cada uno con una forma un poco diferente. Los aminoácidos entretejidos que se unen para generar los dos brazos de un anticuerpo crean formas distintas diseñadas para encajar como los bloques de Lego en las proteínas que se encuentran en la superficie del patógeno invasor específico.

Los virus que nos causan más problemas son aquellos que parecen estar un paso por delante del sistema inmunitario humano (y de nuestros mejores esfuerzos para estimularlo mediante vacunas): cambian la forma de sus proteínas superficiales lo suficientemente rápido o evolucionan hacia formas que dificultan que un anticuerpo se una a ellas. Las proteínas en la superficie del VIH, por ejemplo, están tan separadas que solo un brazo de la Y del anticuerpo puede unirse a ellas. Las proteínas del virus de la gripe mutan y evolucionan a nuevas formas con tanta frecuencia que los anticuerpos que producimos ya no encajan bien y pierden la capacidad de aferrarse a ellas. Por eso necesitamos una nueva vacuna cada año para estar al día.

Pero, ¿y si pudiéramos identificar una forma tan importante para la integridad de la estructura de un virus que nunca pueda mutar o cambiar (lo que los biólogos llaman una característica "conservada") y luego diseñar una partícula microscópica que se adhiera a esa forma?

"Hay partes de muchos virus que no cambian", explica Cohen. "Pero lamentablemente, nuestro cuerpo no reconoce muy bien estos puntos conservados. Parece que la respuesta de los anticuerpos tiende a reconocer lo altamente variable. Y los virus son buenos a la hora de mutar aquellas partes que el sistema inmunitario reconoce más fácilmente".

En 2019, Cohen estaba inmerso en un proyecto para desarrollar una vacuna universal contra la influenza que convenciera al sistema inmunitario para que atacara las áreas conservadas que se encuentran en la superficie de la mayoría de los virus de la influenza. Trabajaba con la tecnología creada por Mark Howarth, biólogo de proteínas de la Universidad de Oxford: una nanopartícula auto-ensamblada con 60 puntos abiertos en su superficie, cada uno diseñado para tener cualidades similares a las del velcro. Estos puntos están diseñados para atraer y unirse a las moléculas que en sus superficies tienen un parche de velcro complementario diseñado en laboratorio.

Los biólogos como Cohen pueden colocar estos parches complementarios similares a velcro en cualquier proteína, y esa proteína se adherirá a la nanopartícula. En su forma final, esta partícula se auto-ensambla en una estructura puntiaguda, similar a una pelota de fútbol a la que se hubieran adherido un mosaico de proteínas de diferentes formas.

La tecnología, que Howarth ha puesto a disposición de grupos de investigación de todo el mundo, permite diseñar vacunas de forma selectiva. Cohen y sus colegas comenzaron a experimentar con proteínas extraídas de las variaciones del virus de la gripe, midiendo la capacidad de diferentes combinaciones para evitar que las nuevas cepas de gripe infectaran a los ratones. Acababa de dar los últimos toques a su doctorado y se estaba preparando para comenzar una nueva serie de experimentos.

Entonces apareció la COVID-19.

Objetivos comunes

Cohen se enteró por primera vez del nuevo y misterioso virus que surgió de Wuhan (China) en su sitio web favorito, un rastreador de enfermedades infecciosas online que detecta los nuevos brotes en humanos y animales en todo el mundo. Cuando descubrió que sus esfuerzos para diseñar una vacuna universal contra la influenza se tendrían que suspender temporalmente, inmediatamente le sugirió a Bjorkman que iniciaran un proyecto aplicando el mismo enfoque para la COVID-19: tratar de identificar partes conservadas del virus de la COVID-19, el SARS-CoV-2, que también podría estar presente en otros virus similares al SARS y crear una vacuna contra ellas.

En abril de 2020, Cohen estaba de vuelta en el laboratorio. Para encontrar las formas en la superficie viral que probablemente se conservarían, Cohen y Bjorkman se basaron en una amplia literatura científica que describía y comparaba las secuencias genéticas de los coronavirus.

La mayoría de los coronavirus, incluido el que causa la COVID-19, consisten en una pieza de material genético envuelto en una proteína y encerrado en una membrana protectora similar a una pompa de jabón, que el sistema inmunitario difícilmente puede distinguir de la membrana externa que rodea las células del ser humano. Pero hay un talón de Aquiles: las proteínas similares a ganchos que sobresalen de la membrana y que sirven para que el virus pueda engancharse durante el tiempo suficiente a las células y controlarlas para hacer copias de sí mismo. Estas espigas tienen formas distintas que, en el caso de la COVID-19, están hechas para encajar en las proteínas llamadas receptores ACE2, que se encuentran en la superficie de muchas células humanas.

Los picos o espigas son unos objetivos atractivos para los anticuerpos. Pero mutan fácilmente para crear nuevas formas que les permiten evitar su detección. De las 53 nuevas mutaciones identificadas en la variante ómicron, por ejemplo, 30 involucran al gen de la proteína espiga. Trece forman tres grupos distintos, dos de los cuales cambian el pico o espiga cerca de su punta, mientras que el tercer grupo modifica el área más cercana a la base. Juntas, estas mutaciones cambian la forma del pico lo suficiente para permitirle evadir los anticuerpos que se unirían fuertemente a otras versiones del virus de la COVID-19.

La clave de la vacuna universal es la nanopartícula de mosaico, con variedad de fragmentos virales sobre superficie. Es probable que las células B del sistema inmunitario, que generan anticuerpos específicos, detecten y se unan a varios de estos fragmentos y que estos -a su vez- permanezcan sin cambios en las nuevas variantes. Por lo tanto, las células B producirían los anticuerpos efectivos incluso contra las variantes nunca vistas antes.

Para crear su mosaico de nanopartículas, Cohen, Bjorkman y sus colaboradores eligieron las proteínas de las superficies de 12 coronavirus identificados por otros grupos de investigación y detallados en la literatura científica. Estos incluyeron los virus que habían causado el primer brote de SARS y el que causa la COVID-19, pero también otros virus no humanos encontrados en murciélagos en China, Bulgaria y Kenia. Además, también añadieron un coronavirus encontrado en el oso hormiguero escamoso o pangolín. Todas las cepas ya habían sido secuenciadas genéticamente por otros grupos y compartían del 68% al 95% del mismo material genómico. Por lo tanto, Cohen y Bjorkman podían estar relativamente seguros de que al menos algunas partes de cada proteína espiga distinta que eligieron colocar en el exterior de su nanopartícula serían compartidas por algunos de los otros virus.

La clave de la vacuna universal es la nanopartícula de mosaico con tantos diferentes fragmentos virales agrupados en estrecha proximidad en su superficie.

Luego crearon tres vacunas. Una, para comparación, tenía las 60 aberturas ocupadas por partículas tomadas de una sola cepa de SARS-CoV-2, el virus que causa la COVID-19. Las otras dos eran mosaicos, cada uno de los cuales tenía una mezcla de fragmentos de proteínas tomados de ocho de las 12 cepas de coronavirus de murciélagos, humanos y pangolines. Las cuatro cepas restantes no se incluyeron en la vacuna para que los investigadores pudieran comprobar si la vacuna protegería contra ellas de todos modos.

En los estudios con ratones, las tres vacunas se unieron igual de bien al virus de la COVID-19. Pero cuando Cohen analizó sus resultados, se sorprendió por la fuerza con la que actuaban las nanopartículas de mosaico cuando se exponían a diferentes cepas de coronavirus que no estaban representadas en los picos o espigas a los que habían estado expuestas.

La vacuna desencadenaba la producción de ejércitos de anticuerpos para atacar las partes de las proteínas que menos cambiaban entre las diferentes cepas de coronavirus, en otras palabras, las partes conservadas.

Nueva era

En los últimos meses, Bjorkman, Cohen y sus colaboradores han estado probando la vacuna en monos y roedores. Por ahora, parece que funciona. Algunos de los experimentos avanzaron lentamente porque tenían que ser realizados por los colaboradores en el extranjero en los laboratorios especiales de alta bioseguridad para garantizar que no se escaparan los virus altamente contagiosos. Pero cuando los resultados finalmente aparecieron en Science, el artículo recibió una amplia atención.

Otros esfuerzos prometedores van en paralelo. En el Instituto de Diseño de Proteínas de la Universidad de Washington (EE UU), el bioquímico Neil King ha diseñado cientos de nuevos tipos de nanopartículas, "esculpiéndolas átomo por átomo", resalta King, de tal manera que los átomos se auto-ensamblaran, atraídos a las posiciones correctas por otras piezas diseñadas para llevar cargas geométricas y químicas complementarias. En 2019, el colaborador de King, Barney Graham de los NIH, fue el primero en demostrar con éxito que las nanopartículas de mosaico podrían ser efectivas contra diferentes cepas de gripe. King, Graham y sus colaboradores formaron una empresa para modificar y desarrollar la técnica, y tienen una vacuna de nanopartículas contra la influenza en ensayos clínicos de fase 1 y ya implementan la nueva tecnología contra una variedad de diferentes virus, incluido el SARS-CoV-2.

A pesar de estos recientes desarrollos tan prometedores, Bjorkman advierte que es probable que su vacuna no nos proteja de todos los coronavirus. Hay cuatro familias de coronavirus, cada una un poco distinta de la otra, y algunas se dirigen a receptores completamente diferentes en las células humanas. Por eso, hay menos puntos conservados entre las familias de coronavirus. La vacuna del laboratorio de Bjorkman se centra en una vacuna universal para el sarbecovirus, la subfamilia que contiene los coronavirus del SARS y el SARS-coV-2.

"No estoy segura de que alguna vez sea posible crear una única vacuna contra el coronavirus", indica Bjorkman. "Así que, solo intentamos hacer una relativamente más factible, que sería una vacuna pan-sarbecovirus. Pero creo que eso es importante, ya que esa es la familia por la que han ocurrido muchos de los contagios recientes".

Además, la investigación en el laboratorio de Bjorkman y de otros está abriendo una nueva frontera en el diseño de vacunas que tiene implicaciones mucho más allá de sus esfuerzos. Ese trabajo quizás se pueda adaptar para apuntar a los coronavirus de otras familias, e incluso a otros virus completamente diferentes. También podría presagiar una nueva era en el desarrollo de vacunas en la que las vacunas contra una amplia variedad de patógenos desafiantes se podrían crear y personalizar más fácilmente.

Pero son significativos los obstáculos regulatorios que deben superar. Se requeriría una nueva vacuna producida mediante un enfoque convencional para demostrar las "correlaciones de protección" con las vacunas existentes y la evidencia de que el sistema inmunitario está respondiendo a la vacuna de la misma manera que lo hace con las vacunas existentes. Pero dado que las vacunas de nanopartículas de mosaico son nuevas, los investigadores deben demostrar que la vacuna impide que las personas se enfermen, lo que lleva mucho más tiempo y requiere una mayor cantidad de dinero.

Cohen sugiere que solo comenzar los ensayos podría llevar un par de años, ya que la vacuna se tendría que someter a rigurosas pruebas de toxicología y cumplir con estrictos estándares de fabricación para pasar el control regulatorio. Pero con el dinero inicial asegurado, el fabricante identificado y sus artículos publicados en la revista científica más importante del mundo que demuestran su promesa, por fin hay motivos para el optimismo.