En las próximas semanas, un voluntario en Boston, Massachusetts (EE UU), será el primero en probar un nuevo tratamiento que podría crear un segundo hígado en su cuerpo. Y eso es solo el inicio: en los siguientes meses, otros voluntarios probarán otras dosis que podrían dejarlos con hasta seis hígados en sus cuerpos.

La empresa responsable del tratamiento, LyGenesis, espera salvar a las personas con enfermedades hepáticas devastadoras que no son elegibles para trasplantes. Su enfoque consiste en inyectar células hepáticas de un donante en los ganglios linfáticos de los receptores enfermos. El resultado son órganos en miniatura completamente nuevos que deberían ayudar a compensar el existente hígado enfermo. El enfoque parece funcionar en ratones, cerdos y perros. Ahora es el momento de saber si funciona en las personas.

Si resulta que sí, el tratamiento podría ser revolucionario. Los órganos de donantes son escasos y muchos de los donados no se pueden usar. Por ejemplo, a veces, el tejido está demasiado dañado. El nuevo enfoque puede hacer uso de los órganos que de otro modo se habrían descartado. Los investigadores calculan que pueden conseguir tratamientos para unas 75 personas a partir de un solo órgano donado.

"Es muy prometedor", opina la bióloga especializada en células madre y enfocada en la regeneración del hígado Valerie Gouon-Evans, que no participa en esta investigación ni en la empresa responsable. "Estoy muy contenta… esta idea está llegando a la clínica", añade.

Los hígados tienen una capacidad única para regenerarse. Si se corta la mitad del hígado de un animal, volverá a crecer. Los hígados humanos dañados por toxinas o alcohol generalmente también pueden volver a crecer. Sin embargo, algunas enfermedades pueden causar daños extensos de los cuales el hígado no se puede recuperar. Para estas enfermedades, el tratamiento suele ser un trasplante de hígado.

No obstante, los trasplantes no siempre son una opción viable para las personas que están muy enfermas. Es por eso que el biólogo de células madre de la Universidad de Pittsburgh (EE UU) Eric Lagasse y sus colegas de LyGenesis han adoptado este enfoque diferente. Lagasse ha pasado años investigando tratamientos basados en células para la enfermedad hepática. Hace unos 10 años, experimentaba con la idea de inyectar las células de hígados sanos en ratones enfermos.

Es difícil acceder a los hígados de ratones pequeños de 25 gramos, que Lagasse estaba estudiando. Por ello, él y sus colegas inyectaron las células en el bazo de ratones con enfermedad hepática. Descubrieron que las células podían migrar del bazo al hígado. Para averiguar si podían migrar desde otros órganos, el equipo de Lagasse inyectó células hepáticas en varios sitios del cuerpo de los ratones.

Sólo un pequeño número de ratones sobrevivió. Cuando Lagasse y sus colegas más tarde realizaron autopsias a esos ratones sobrevivientes, "me sorprendí mucho", recuerda. "Teníamos un minihígado en el lugar donde estaría el ganglio linfático", explica.

Pequeñas incubadoras

Los ganglios linfáticos son pequeñas estructuras con forma de alubia que se encuentran en todo el cuerpo. Tienen un papel crucial en nuestra salud inmunológica al producir células que ayudan a combatir las infecciones. Aunque Lagasse inicialmente se sorprendió de que las células hepáticas se pudieran multiplicar y crecer en los ganglios linfáticos, el experto indica que tenía sentido.

Los ganglios linfáticos son hogares naturales para las células que se dividen rápidamente, incluso las del sistema inmunitario. Además, tienen un buen suministro de sangre y ayuda al crecimiento de tejido nuevo.

Los ganglios linfáticos cercanos al hígado están suficientemente cerca para recibir señales químicas de peligro enviadas por el tejido moribundo de un hígado enfermo, afirma Lagasse. Estas señales deberían estimular la regeneración de cualquier tejido hepático sano restante, pero esto no funciona en casos de enfermedad grave. No obstante, esas señales parecen ayudar al crecimiento del tejido hepático en los ganglios linfáticos vecinos.

"Es increíble", opina Gouon-Evans. "Tener esta pequeña incubadora en el cuerpo que puede hacer que crezcan órganos es simplemente asombroso", señala.

Foto: LyGenesis

Hace unos cinco años, Lagasse, junto con el empresario y desarrollador de fármacos Michael Hufford y el cirujano de trasplantes Paulo Fontes, fundaron LyGenesis para llevar esta tecnología más allá. El equipo está explorando el uso de los ganglios linfáticos para desarrollar nuevos órganos linfoides, riñones y páncreas.

Pero la prioridad de la empresa son los hígados. En los últimos 10 años, los miembros del equipo han recopilado evidencia prometedora que sugiere que pueden usar su enfoque para cultivar nuevos minihígados en ratones, cerdos y perros. Estos no crecen indefinidamente: el cuerpo tiene un regulador interno que detiene el crecimiento del hígado en un punto determinado. Por esta razón los hígados sanos no se exceden cuando se regeneran.

La investigación del equipo en ratones con un trastorno hepático genético ha demostrado que la mayoría de las células inyectadas en un ganglio linfático permanecerán allí, pero algunas migrarán al hígado, siempre que quede suficiente tejido hepático sano. Estas células migratorias pueden ayudar a que el tejido hepático restante se regenere y cicatrice. Cuando esto sucede, el nuevo minihígado en el ganglio linfático se encogerá, manteniendo en equilibrio la cantidad total de tejido hepático, explica Lagasse.

Otros estudios se han centrado en cerdos y perros a los que se les desvía el suministro de sangre al hígado y provoca la muerte del órgano. La inyección de células hepáticas en los ganglios linfáticos de los animales, finalmente, rescatará su función hepática.

En el estudio con cerdos, por ejemplo, el equipo primero desvió quirúrgicamente el suministro de sangre del hígado en seis animales. Cuando los cerdos se recuperaron de la cirugía, el equipo inyectó células sanas de hígado en sus ganglios linfáticos. Las dosis oscilaron entre 360 millones de células inyectadas en tres ganglios linfáticos y 1.800 millones de células en 18 ganglios linfáticos.

En un par de meses, todos los animales parecían recuperarse del daño hepático. Las pruebas sugirieron que su función hepática había mejorado. Cuando el equipo realizó más tarde las autopsias de los animales, los nuevos órganos en los ganglios linfáticos se parecían mucho a hígados sanos en miniatura, cada uno de hasta alrededor del 2% del tamaño de un hígado adulto típico. Otros estudios sugieren que el tratamiento tarda alrededor de tres meses en tener beneficios significativos.

"Con el tiempo, el ganglio linfático desaparece por completo. Lo que queda es un hígado en miniatura altamente vascularizado que respalda la función del hígado original al ayudar a filtrar el suministro de sangre del animal", resalta Hufford. "Eso es precisamente lo que intentaremos llevar a cabo en humanos", precisa.

Nuevos hígados humanos

El equipo de LyGenesis probará su tratamiento en 12 adultos con enfermedad hepática en etapa terminal que no son elegibles para trasplantes de hígado. Las personas con este trastorno tienen insuficiencia hepática crónica que empeora con el tiempo. Las células del hígado se van muriendo y el tejido sano se reemplaza con tejido cicatricial. Como resultado, las sustancias nocivas que normalmente filtra el hígado, como el amoníaco, se acumulan en la sangre. Cuando el hígado deja de producir sustancias que ayudan a que la sangre se coagule, las personas pueden sangrar y tener moretones con facilidad. Aquellos que sufren esta enfermedad también corren el riesgo de diabetes, infecciones y cáncer de hígado.

Los trasplantes de hígado a menudo se recomiendan para las personas en esta situación, pero no hay suficientes hígados donados para todos. Alrededor del 10% de las personas que esperan un trasplante de hígado en EE UU morirán antes de que se les asigne un órgano. Y muchas personas con enfermedades graves no se encuentran bien para someterse a una operación tan grave, resalta Fontes.

"Se saca el órgano más grande del cuerpo", indica. "Se abre a la persona de par en par, se levantan las costillas", continúa. Es un procedimiento arriesgado para alguien que está débil y enfermo, con mala coagulación de la sangre.

El equipo de LyGenesis ha adoptado un enfoque menos invasivo. Las células sanas del hígado se administrarán a través de un endoscopio, un tubo que se introduce por la garganta. Este tubo será guiado por ultrasonido, y cuando llegue al ganglio linfático objetivo, un cirujano podrá inyectar las células directamente a través del mismo tubo.

Las propias células provendrán de hígados de donantes rechazados, órganos que han sido donados pero que no se pueden usar. A veces, cuando un donante se declara con muerte cerebral, el hígado ya no está suficientemente sano para trasplantarlo a otra persona, señala Fontes. Pero aunque el órgano en su conjunto es inutilizable, "todavía se pueden usar sus células", insiste el experto.

"Usar estos órganos que, de otro modo se desechan para ayudar a los pacientes, es algo revolucionario", considera Gouon-Evans.

Debido a que solo necesitan una pequeña cantidad de células para cada tratamiento, el equipo de LyGenesis, en teoría, debería poder generar suficientes tratamientos para 75 o más personas a partir de un solo hígado, asegura Hufford.

El ensayo clínico probará la seguridad del tratamiento y buscará beneficios para la salud entre los voluntarios. El primer destinatario recibirá una dosis de un mililitro de alrededor de 50 millones de células.

El segundo voluntario recibirá la misma dosis siete días después, dejando al equipo médico una ventana de una semana para verificar si hay algún posible problema. Una vez que cuatro voluntarios hayan recibido la dosis más baja, a otros cuatro se les inyectará un total de 150 millones de células en tres ganglios linfáticos. Posteriormente, a los últimos cuatro voluntarios se les inyectarán 250 millones de células en cinco ganglios linfáticos. Si todo va según lo planeado, estos últimos cuatro voluntarios terminarán con cinco minihígados además de su órgano original.

Se trata de cantidades pequeñas de células en comparación con las utilizadas en el estudio con cerdos. De este modo, es probable que pasen meses para ver mejoras en las personas a las que solo se les administraron 150 millones de células, aclara Lagasse.

Aun así, con el tiempo, incluso un bajo número de células podría ayudar a tratar las enfermedades del hígado, cree el experto. "Mi opinión es que una célula sería suficiente", subraya. "Con suficiente tiempo, esa célula se expandirá, crecerá y se multiplicará, y al final generará un hígado ectópico", explica.

Los voluntarios del ensayo serán monitoreados de cerca. Los investigadores evaluarán las muestras de sangre en busca de signos de mejora de la función hepática y también realizarán un seguimiento de cualquier posible mejora en la energía, la cognición y la calidad de vida en general. "Cada paciente se analizará durante un año completo", indica Hufford. "Esperamos terminar en poco menos de dos años", asegura.

Debido a que están recibiendo células de otras personas, todos los voluntarios deberán tomar medicamentos inmunosupresores que eviten que su sistema inmunológico rechace sus nuevos minihígados por el resto de sus vidas, tal y como lo hacen las personas que reciben órganos trasplantados de donantes.

Pero LyGenesis anunció recientemente una colaboración con iTolerance, la compañía que desarrolla tecnologías para acabar con la necesidad de suprimir el sistema inmunológico a base de medicamentos. Los investigadores asociados con la compañía han estado probando su enfoque en monos que han recibido nuevas células pancreáticas para tratar la diabetes. Hufford espera que algún día eso se pueda probar en personas junto con las inyecciones de células hepáticas, aunque aún no está listo.

Si el tratamiento del hígado funciona, LyGenesis planea probar otras células y quizás hacer que crezcan otros órganos. "Hemos podido cultivar riñones ectópicos y un timo ectópico y células beta pancreáticas para ayudar a regular los niveles de azúcar en la sangre de los animales con diabetes", resalta. El enfoque de esta empresa también podría ser útil para implantar organoides (diminutos grupos de células similares a órganos cultivados en laboratorio) en personas, señala Gouon-Evans.

"El programa acaba de despegar", concluye Hufford.