En los primeros días de la pandemia, todos los ojos estaban puestos en las posibles vacunas. En mayo de 2020, EE. UU. anunció la Operación Warp Speed, su plan para invertir miles de millones de euros en el desarrollo de vacunas. Pero los esfuerzos más silenciosos para diseñar una píldora contra la COVID-19, en su mayoría fuera de la vista de los medios de comunicación, avanzaban con similar urgencia y esperanza.

Los químicos de las instalaciones de investigación de Pfizer en Connecticut (EE. UU.) rescataron algunas ideas que la empresa había desarrollado durante el brote de SARS en 2003. Incluso en aquel entonces, una clara línea de ataque consistía en bloquear un componente bien conocido del ciclo de vida del virus que involucraba la proteasa clave, la proteína que dirige cómo el virus se copia a sí mismo. Encontrar un producto químico capaz de adherirse suficientemente fuerte a esa proteína provocaría que el virus no se replicara en el cuerpo y disminuiría así las posibilidades de contraer una enfermedad grave.

Los investigadores tuvieron un golpe de suerte de inmediato. Después de las comprobaciones, Pfizer descubrió que ninguna de las miles de proteínas del cuerpo humano compartía la misma estructura molecular con la que planeaban interferir en el SARS-CoV-2. Eso significaba que podían atacar al virus con fuerza y no esperar ningún efecto secundario importante. La naturaleza había proporcionado a los científicos una gran diana. El químico de Pfizer Dafydd Owen admite: "Este es el objetivo biológico más sólido en el que he trabajado".

Pfizer aceleró el desarrollo del fármaco probando cientos de productos químicos en paralelo y luego fabricó grandes lotes del más prometedor. Incluso cuando se autorizaron las primeras vacunas contra la COVID-19 en EE. UU. en diciembre de 2020, se estaban realizando estudios en animales sobre el medicamento que luego se denominó Paxlovid. Los ensayos en humanos comenzaron en marzo de 2021.

En otoño de 2021, Pfizer estaba listo para proclamar el éxito. La junta de control decidió detener el estudio en humanos porque los pacientes con COVID-19 que tomaban Paxlovid no se morían, pero los que recibieron el placebo sí. "Fue un momento increíble", reconoce la directora de diseño de medicamentos de Pfizer, Charlotte Allerton. A pesar de estar a la zaga del desarrollo de la vacuna casi un año, Allerton cree que Paxlovid aún estableció un récord: fue la vez en la que una compañía farmacéutica ha pasado más rápido de sintetizar un nuevo producto químico a demostrar que puede tratar una enfermedad de manera segura.

El estudio en voluntarios no vacunados realizado por Pfizer evidenció que la nueva píldora reducía en un 89 % la posibilidad de un caso grave de COVID-19. Y los resultados parecían llegar en el momento perfecto. Los contagios y las muertes estaban a punto de alcanzar nuevos récords. La nueva variante ómicron de rápida propagación infectaba a millones de personas cada día solo en EE. UU. El presidente estadounidense, Joe Biden, cuya administración autorizó la venta de la pastilla el 22 de diciembre de 2021, se refirió a ella como "un punto de inflexión".

Hasta ahora, para la prevención, el mundo ha buscado vacunas y, en los países ricos, las costosas inyecciones intravenosas de medicamentos llamados anticuerpos que bloquean el virus. Con las píldoras en blísteres que se pueden recoger en mitad de la noche en cualquier farmacia con una receta, habrá lo que el médico y experto en redes sociales Eric Topol llama "un enfoque completamente nuevo para combatir el virus".

"Con una receta, hay que ir a una farmacia, y ya está"

Lo fundamental es que la proteasa es una molécula "altamente conservada", en la jerga de los biólogos. Eso significa que, incluso mientras el virus evoluciona, esta parte rara vez cambia. Así que, aunque el coronavirus ha estado mutando rápidamente para esquivar las vacunas, por ahora parece que Paxlovid funcionará igual de bien contra cualquier variante, ya sea ómicron o la que aparezca después.

De hecho, las pruebas de laboratorio realizadas por Pfizer sugieren que Paxlovid funcionará contra todos los coronavirus, tal vez incluso contra alguno que todavía acecha en alguna cueva de murciélagos. Si es así, eso significa que la empresa también ha encontrado una posible defensa contra el próximo brote. Owen, el químico de Pfizer, resalta: "Tiene el potencial de ser un agente pancoronavirus y de luchar contra futuras pandemias. Pero está aquí por esta pandemia, porque lo hemos creado muy rápido".

El medicamento de Pfizer no es el único antiviral que se muestra prometedor. A finales de 2020, otro medicamento llamado remdesivir fue el primer producto químico aprobado en EE. UU. para tratar la COVID-19. Pero remdesivir se debe administrar a través de un goteo intravenoso, cinco días seguidos. Eso ha limitado su impacto. En cambio, los químicos de Pfizer modificaron su producto antiviral para que se pudiera administrar por vía oral.

El investigador de la Escuela de Medicina Icahn de Nueva York (EE. UU.) Kris White, que fue reclutado por Pfizer para administrar los medicamentos a ratones en 2020, afirma. "Creo que Paxlovid es el gran paso en el que estábamos trabajando para esta pandemia. Creo que va a ser el tratamiento para la COVID-19".

White señala: "Con una receta, hay que ir a una farmacia, y ya está".

Cauto optimismo

A pesar del entusiasmo inicial, la píldora de Pfizer sigue escaseando.

La administración de Biden, desesperada por poner fin a la pandemia, gastó de inmediato 5.300 millones de dólares (4.630 millones de euros) en una precompra de 10 millones de cajas de Paxlovid en diciembre y duplicó esa cantidad unas semanas después. Pero esos 20 millones de cajas no estarán disponibles hasta mediados de este año, demasiado tarde para lidiar con el brote actual de ómicron.

Algunos investigadores médicos sospechan que los espectaculares resultados de las pruebas de Pfizer podrían ser demasiado prometedores. El ensayo en humanos que condujo a su autorización fue relativamente pequeño e involucró a unas 2.000 personas, lo que significa que la verdadera eficacia del fármaco podría resultar menos estelar en el mundo real. El médico especializado en evidencia médica en los Hospitales Universitarios de Ginebra (Suiza), Thomas Agoritsas, advierte: "No debemos sacar conclusiones precipitadas sobre su eficacia milagrosa".

Nico Ortega

Otro inconveniente es que Paxlovid se debe administrar dentro de los cinco días posteriores al inicio de los síntomas. Los propios modelos internos de Pfizer lo identifican como un desafío. Un estudio de agosto de 2021 publicado en Annals of Emergency Medicine encontró que, de promedio, las personas experimentaban síntomas durante cinco o seis días antes de acudir a un hospital. En ese tiempo, los casos graves ya no pueden respirar bien y sufren problemas pulmonares mortales no por el virus, sino por la reacción inmunológica de su cuerpo contra él. En ese momento, la píldora no puede ayudar.

Eso plantea dudas sobre si Paxlovid realmente aliviará la pandemia. Incluso cuando los contagiados no están tan enfermos, a menudo hay un lapso hasta que se confirma la infección. Por esta razón, Pfizer ha planteado la idea de ofrecer el medicamento a las personas mientras esperan los resultados de las pruebas.

"Se trata de la velocidad", afirma el presidente de Atención Domiciliaria de Carbon Health, Myoung Cha, que gestiona las clínicas médicas sin cita previa en EE. UU. "Incluso si tuviéramos medicamentos orales disponibles actualmente, la debacle de las pruebas impediría que muchas personas reciban el tratamiento".

Pfizer también está realizando un estudio para ver si las pastillas ayudan a las personas que solo han estado expuestas a la COVID-19, como una especie de tratamiento profiláctico.

"Hay poco tiempo de margen: dos días para hacerse la prueba y otros dos para conseguir el medicamento"

Por ahora, no hay suficiente Paxlovid para todos, por lo que el medicamento está siendo racionado, y de manera caótica. La Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA, por sus siglas en inglés) autorizó las píldoras para todas las personas con una infección confirmada de COVID-19 y un factor de riesgo para desarrollar una enfermedad grave. Pero aún está en debate qué factores de riesgo entran y qué pacientes deben recibir el medicamento.

El jefe de Medicina de la Universidad de California en San Francisco (EE. UU.), Bob Wachter, anunció en Twitter que su hospital reservaría las píldoras para personas con sistemas inmunitarios afectados, como pacientes con trasplante de riñón o cáncer. El estado de Nueva York sugirió que podría priorizar a los ciudadanos afroamericanos e hispanos, argumentando que corrían un mayor riesgo debido a las desigualdades sanitarias.

El factor de riesgo más importante para la COVID-19 grave es no estar vacunado, y, en su ensayo en humanos, Pfizer realizó el estudio en personas no vacunadas. Si evitar las vacunas significa estar cerca de la cabecera de la fila para las píldoras, las personas podrían tomarlo como una razón para seguir sin vacunarse. Sin embargo, el médico que se dedica a tratamientos de COVID-19 en la Universidad de Minnesota (EE. UU.) David Boulware cree que las personas que rechazan la vacuna podrían no buscar un tratamiento a tiempo para recibir Paxlovid, ya que los pacientes en la UCI de su hospital son principalmente personas vacunadas con sistemas inmunológicos anormales, o personas no vacunadas que acuden con dificultad para respirar y ya están en mucho peligro. Algunas ya habían probado remedios caseros 'aleatorios' o tratamientos cuestionados como el medicamento antiparasitario ivermectina.

"Hay poco tiempo de margen: dos días para hacerse la prueba y otros dos para conseguir el medicamento", señala. "Si una persona piensa que la COVID-19 es un engaño, ¿se haría la prueba lo suficientemente rápido? Porque cuando llega al hospital, su enfermedad depende de la respuesta inflamatoria del cuerpo, y en esos momentos los antivirales no tienen un papel importante".

La Organización Mundial de la Salud afirmó en un comunicado que consideraba que "era mejor prevenir que curar" y que "estos medicamentos no serían una alternativa a las vacunas". La organización, con sede en Ginebra, aún tiene que hacer una recomendación oficial a favor de Paxlovid y resalta que quiere supervisar su uso por si surgen algunos efectos secundarios.

"Va a ser muy difícil usar Paxlovid a gran escala, porque las personas tendrán que someterse a pruebas y tratamientos con muy poco margen de tiempo", destaca el profesor de Medicina de la Universidad de Stanford (EE. UU.) Robert Shafer. "Simplemente no tendrá el mismo impacto que las vacunas y será una solución muy costosa en comparación".

Una estrategia diferente

Tal vez tenga razón, pero las píldoras siguen siendo un complemento importante al arsenal anti-COVID.

Al inicio de la pandemia, las organizaciones internacionales invirtieron miles de millones de euros en sus programas de vacunación. También dieron prioridad a la 'reutilización' de medicamentos existentes, básicamente buscando en los estantes de las farmacias cualquier cosa que pudiera ayudar. Pero el diseño de un fármaco químico nuevo y específico no obtuvo el mismo tipo de apoyo público. "Parecía que el mundo renunció a los nuevos antivirales incluso antes de empezar con ellos", escribió el año pasado la investigadora de la Universidad de Oxford (Reino Unido) Annette von Delft, en la revista Nature.

Von Delft es parte de la organización COVID Moonshot, que tuvo problemas para encontrar fondos para nuevas píldoras antivirales, a pesar de algunos grandes éxitos con otros antivirales, como las pastillas que controlan el VIH y, más recientemente, las que vencieron a la hepatitis C. Su grupo opina que una de las razones es que las autoridades sanitarias creían que diseñar un nuevo producto químico desde cero tomaría demasiado tiempo.

Es cierto que tal esfuerzo implica varias rondas inevitables de prueba y error. "No se le puede dar una enzima a un ordenador y decir: 'Diséñame un fármaco para esto'. Puede darnos 100 ideas, pero luego hay que sintetizarlas", explica el investigador de la Universidad de Stanford Michael Lin. Sintetizar un solo fármaco puede llevar varias semanas, y luego aún se tienen que conocer sus propiedades clave, como si se absorbe en el intestino o se descompone en el hígado. Todo eso se hace a través de las pruebas en animales de la vida real.

Además, algunas grandes compañías farmacéuticas se han alejado de la investigación antiviral en los últimos años. A pesar de los éxitos con el VIH y la hepatitis C, la lista de virus que afectan a los países ricos (para los que no hay vacuna y donde una pastilla podría generar dinero) no ha sido muy larga. Los investigadores como White de Icahn, que es especialista en medicamentos contra la gripe, vieron disminuir las perspectivas de su carrera. "La gente no creía que hubiera más virus rentables para tratar", indica, y añade: "Hubo un período en el que era difícil mantenerse en este campo".

Pero resulta que los químicos conocían algunos trucos que resultaron invaluables contra la COVID-19.

SARS-CoV-2 causa la enfermedad al introducir en una célula el material genético que hace que esta copie las proteínas necesarias para fabricar aún más copias del virus. Resulta que varias de esas proteínas virales se generan como una pieza larga: como una cadena de salchichas unidas. El trabajo de los químicos de proteasa era cortar esta gran 'poliproteína' en partes funcionales, mediante un especial corte molecular.

Los investigadores sabían que, si lograban rellenar esa abertura con una sustancia química que se adhiera a ella con mucha fuerza, tanto que no se pudiera desprender, la proteasa no haría su trabajo y el virus no se multiplicaría. "Pero crear un inhibidor de la proteasa es como fresar una llave para que encaje en una cerradura", explica Lin, que apunta: "Se busca un medicamento que quepa perfectamente y que la vuelva inaccesible".

A mediados de 2020, los químicos, incluido Lin, proponían distintas formas químicas que podían funcionar. Pero, para fabricar y probar productos químicos rápidamente, es donde entran en juego los fondos ilimitados de I+D de las grandes empresas. Pfizer pudo sintetizar 800 moléculas en total, según la compañía.

Después de identificar las más prometedoras, en septiembre de 2020, la empresa actuó rápidamente. En ese momento, una compañía invertiría normalmente en pequeñas cantidades de producción para las pruebas. Pero Owen quería suficiente cantidad de medicamento disponible para comenzar el estudio en humanos de inmediato si funcionaba en animales. Apostó por acelerar la producción.

En diciembre de 2020, algunos de los primeros suministros del nuevo compuesto habían llegado a White en Nueva York. Todos los ojos estaban puestos en las vacunas de Moderna y Pfizer, que fueron aprobadas ese mes. Pero, en el laboratorio de White, el experto decidió despejar su agenda para que los medicamentos antivirales de Pfizer pudieran administrarse a ratones infectados con SARS-CoV-2. White admite: "Yo estaba muy ocupado cuando Pfizer me envió un correo electrónico, pero hablamos por Zoom y los puse al principio de la fila".

El primer compuesto de Pfizer que White había probado fue un fracaso. El segundo, Paxlovid, fue un claro éxito, que redujo la cantidad de virus en los cuerpos de los ratones por un factor de mil o más. Dentro de un año, el medicamento obtuvo la autorización de la FDA.

La rentabilidad

Al comprar 10 millones de cajas de Paxlovid por 5.300 millones de dólares (4.630 millones de euros), EE. UU. estableció un precio de alrededor de 530 dólares (463 euros) por una caja de estas pastillas, que se toman seis al día durante cinco días. Italia, Alemania y Bélgica también hicieron sus pedidos. Según el director ejecutivo de Pfizer, Albert Bourla, el precio de la vacuna (alrededor de 30 dólares (26 euros) por cada dosis) ayudó a determinar el coste del nuevo medicamento.

Para Pfizer, las píldoras contra la COVID-19 tan fáciles de tomar podrían convertirse en otro éxito. "Es una licencia para ganar dinero. Pueden vender a los gobiernos todo lo que produzcan", afirma Boulware, que apunta: "La demanda superará la oferta, y así seguirá siendo en el futuro previsible".

Pero incluso por alrededor de 500 dólares (436 euros) por persona, Paxlovid podría ser una ganga. Si los números del ensayo de Pfizer se mantienen, los médicos que administran el medicamento a los pacientes con mayor riesgo podrían salvar a una persona por cada 100 que tratan. Eso es 50.000 dólares (43.670 euros) por una vida. Los economistas médicos creen que este medicamento incluso tiene la posibilidad de 'coste negativo', es decir, ahorrará dinero si mantiene a suficientes personas fuera del hospital, ya que cada hospitalización cuesta miles de euros.

Las píldoras antivirales tienen una ventaja como póliza de seguro contra nuevas variantes, o incluso contra diferentes coronavirus que aún no se han descubierto. COVID-19 ha sorprendido a los científicos una y otra vez al mutar de manera que le permite propagarse más rápido o incluso esquivar la inmunidad. Varios de los medicamentos de anticuerpos autorizados para tratar la COVID-19, como el que vende la empresa de biotecnología Regeneron, ya no funcionan contra ómicron.

Nico Ortega

Esa resistencia ocurre porque el virus cambia continuamente su espiga, la molécula que utiliza para entrar en las células y la que las vacunas y los anticuerpos atacan. Ser capaz de cambiar de forma el gen de la espiga, que es la parte más expuesta del virus, es probablemente una estrategia de supervivencia evolutiva, que permite que los coronavirus se adapten a nuevas especies y esquiven las reacciones inmunitarias. Pero los investigadores no creen que el virus pueda evolucionar tan fácilmente para esquivar a Paxlovid, porque la proteasa resulta muy optimizada para su trabajo, tanto que incluso los virus poco relacionados tienen proteasas que parecen muy similares.

¿Podría aparecer una forma de COVID-19 resistente a Paxlovid? Es posible... la proteasa podría evolucionar para esquivar el fármaco. Pero tal variante sería menos buena para copiarse a sí misma y probablemente no se extendería mucho. "No creo que la resistencia sea una gran preocupación", indica Shafer, que mantiene en la Universidad de Stanford una base de datos de tipos de VIH resistentes a los medicamentos: "Los cambios en la proteasa son malos para el virus". Un tratamiento que dura solo cinco días tampoco da mucho tiempo para que el virus desarrolle resistencia, señala.

La naturaleza menos cambiante del gen de la proteasa, incluso entre los gérmenes parecidos, también es la razón por la cual el medicamento de Pfizer podría resultar útil contra virus que aún no hemos encontrado. Las pruebas de laboratorio realizadas por la empresa muestran que, además de bloquear el crecimiento del SARS-CoV-2 en las células, también inhibe media docena de otros coronavirus, como el virus peligroso MERS (propagado por camellos que se lleva la vida de un tercio de las personas que lo contraen), el virus original de SARS de 2003, y un puñado de coronavirus que solo causan resfriados.

Aunque Paxlovid es el antiviral más prometedor que existe para COVID-19 en este momento, se están desarrollando más de una docena de nuevos antivirales, y la próxima generación podría ser aún mejor. Eso es lo que pasó con el VIH. Actualmente hay tantos medicamentos efectivos contra el VIH en el mercado que los inhibidores de la proteasa originales han sido relegados al tratamiento de segunda línea.

También podrían estar en camino nuevas pastillas para otras enfermedades virales. En junio de 2021, EE. UU. prestó por fin su atención a los antivirales a lo grande, y anunció que invertiría 3.000 millones de dólares (2.620 millones de euros) en una búsqueda importante de medicamentos de próxima generación. Aproximadamente la mitad de ese dinero será para establecer de ocho a 10 nuevos centros de investigación antiviral, cada uno de los cuales se dedicará a COVID-19 y a otro germen de su elección, como el ébola o el resfriado común.

"El objetivo fijado es tener algo listo para usar la próxima vez que surja una de estas grandes amenazas para la salud pública; en realidad, queremos tener muchas cosas", afirma el especialista en coronavirus de la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland (EE. UU.), Matthew Frieman, que está entre los que solicitan los fondos. Según Frieman, la idea es que algún día los coronavirus puedan tratarse con una combinación de medicamentos antivirales, similar a los 'cócteles' que se utilizan para controlar el VIH. "Es la misma idea: cuantos más medicamentos se combinen, mejor", señala, y añade: "Uno se protege así contra los virus mutantes, porque es más difícil escapar de dos medicamentos que de uno. Creo que necesitamos un conjunto de antivirales que ataquen a este virus".

Incluso sería posible encontrar medicamentos que funcionen contra casi cualquier virus, hasta los muy diferentes como el ébola y la gripe. Frieman asegura que ha encontrado algunos compuestos que pueden hacerlo actuando sobre el cuerpo humano, y no sobre algunas partes del virus. Resalta: "Esperamos que haya un espectro completamente nuevo de formas de atacar los virus. Solo tenemos que encontrarlas. En el pasado, no teníamos financiación porque a nadie le importaba. Creo que apenas hemos rozado la superficie de las posibilidades".

Antonio Regalado es editor sénior de biomedicina de 'MIT Technology Review'.