• Michael Worobey firmó una carta pidiendo más investigación sobre la teoría de la fuga de laboratorio.

• Ahora cree que la propagación natural desde el polémico mercado de animales vivos es "mucho más probable".

• La investigación revela que un mayor número de lo que se pensaba antes de los primeros casos del contagio estaban vinculados al mercado.

El profesor de la Universidad de Arizona (EE. UU.) Michael Worobey no siempre ha estado tan seguro sobre el origen del coronavirus (COVID-19). Durante la pandemia, ha estudiado cómo el virus cambiaba con el tiempo y formó parte del grupo de 18 científicos influyentes que firmaron una carta en mayo de este año pidiendo una mayor investigación para poder comprobar o refutar la teoría de que el SARS-CoV-2 emergió de un accidente de laboratorio.

Pero Worobey acaba de publicar un nuevo estudio en Science que sugiere que el primer caso diagnosticado de COVID-19 no se entendió correctamente, y que el mercado de animales vivos de Huanan en Wuhan (China) fue casi con certeza el lugar donde el virus SARS-CoV-2 pasó de los animales a los humanos, y no un laboratorio. Es probable que su intervención y la creciente confianza en la idea del contagio natural reaviven el debate en torno a la búsqueda de los orígenes de la COVID-19.

A partir de una miríada de fuentes, incluidos varios artículos revisados por pares, datos de epidemiólogos que tenían acceso a la información de primera mano y reportajes de los medios de comunicación, Worobey trató de determinar si hubo algún tipo de sesgo cuando los médicos intentaron comprender el brote viral en Wuhan.

Lo que encontró (no solo que no había un sesgo obvio, sino también que muchos de los primeros casos diagnosticados con COVID-19 eran personas que trabajaban en el mercado o vivían cerca del mismo) le ha llevado a la conclusión de que es poco probable que el virus haya surgido de una fuga de laboratorio y que el mercado fue el sitio del contagio desde los animales.

A continuación explicamos cómo lo hizo.

"Una debilidad por las teorías descabelladas"

Huanan, el mercado en el centro de Wuhan que antes era bullicioso y recibía a miles de compradores todos los días, ha sido el centro del intenso y a menudo enconado debate sobre los orígenes de la pandemia. Cerrado a causa de la crisis sanitaria, muchos de los primeros casos de la COVID-19 estaban vinculados a él, pero no todos.

También era un sitio con potencial destacado de convertirse en un caldo de cultivo para las enfermedades.

En octubre de 2014, los funcionarios del Centro de Control y Prevención de Enfermedades de Wuhan llevaron al virólogo de la Universidad de Sídney (Australia) Edward Holmes a visitar el mercado, donde la gente podía comprar animales vivos y matarlos allí mismo. Varios restaurantes cercanos eran famosos por servir yewei ("sabor salvaje") de los animales que no solo estaban recién sacrificados, sino que eran salvajes. Holmes y su anfitrión chino pasearon por varias filas de puestos que vendían animales vivos (serpientes, ratas de bambú, perros mapaches) en jaulas apiladas una encima de la otra. Holmes recuerda que, aunque no era un día especialmente ajetreado, apestaba a orina, sangre y heces.

El mercado está cerca de una guardería, dos centros comerciales y docenas de torres de edificios residenciales. También está a solo 800 metros de la estación de tren de Hankou, por la que pasan miles de personas cada día, alcanzando un máximo de 100.000 usuarios durante el chunyun, el Festival de Primavera, cada enero. (Tanto el SARS como la COVID-19 se salieron de control durante chunyun). Holmes recuerda: "Me mostraron el mercado como un posible lugar que podría desencadenar futuros brotes".

"Yo era una de las personas que pensaba que [Huanan] era solo una especie de amplificador... tenemos que analizar la totalidad de la evidencia", Michael Worobey.

El papel exacto de Huanan en la propagación de la COVID-19 ha sido debatido desde el inicio de la pandemia. Uno de cada tres de los 174 pacientes que se enfermaron en diciembre de 2019 había estado en el mercado, pero epidemiólogos como William Hanage de la Universidad de Harvard (EE. UU.) han argumentado que eso podría ser una pista falsa. "Cuando se detectan grupos de neumonía atípica, se suele buscar el mercado más cercano. Y se piensa: '¡Oh, mirad, un mercado! ¡Debe ser el mercado!'", resalta Hanage, y añade que, si esa suposición era incorrecta, podría haber llevado a un ciclo que enfatizara desproporcionadamente el papel de Huanan, mientras que una gran cantidad de casos en otras partes de la ciudad se habrían pasado por alto. "Los lugares donde se espera encontrar casos se suelen mirar con más detenimiento, pero no se hace lo mismo donde no es así", opina.

Worobey, conocido por tener "debilidad por las teorías descabelladas", según el virólogo de la Universidad de Glasgow (Reino Unido) David Robertson, tiene un historial de abordar teorías muy polémicas sobre los virus peligrosos. A principios de la década de 2000, viajó a la República Democrática del Congo para estudiar lo que se convirtió en la teoría de la conspiración de que el VIH se pudo haber pasado a las personas a través de vacunas contaminadas contra la polio: más tarde formó parte de un grupo de científicos que ayudó a refutarla.

Durante la pandemia, Worobey ha intentado "buscar los agujeros" en la teoría del origen natural del virus, preguntando si el aparente vínculo entre los primeros casos de COVID-19 y Huanan era real o solo un espejismo. Es por eso que Worobey decidió investigar la cuestión de si el llamado "sesgo de verificación" se había infiltrado cuando los médicos en Wuhan trataban de comprender el brote viral.

A partir de la información fragmentada y esporádica que pudo obtener, buscó cómo se habían diagnosticado los primeros 20 pacientes con COVID-19 en tres hospitales de Wuhan (un total de 27 casos se consideraron sospechosos antes del 30 de diciembre). Encontró que los médicos identificaron los casos en función de la manifestación clínica de la enfermedad, especialmente las características de sus tomografías pulmonares computarizadas, independientemente de su exposición previa en Huanan. Resultó que nueve de ellos eran trabajadores del mercado, mientras que un paciente que no tenía exposición al mercado tenía amigos que trabajaban allí y habían ido a su casa.

Todo esto sucedió antes de que las autoridades de salud pública en Wuhan dirigieran su atención a Huanan, por lo tanto, el estudio concluye que dichos diagnósticos no pudieron estar sesgados. El mercado fue, en efecto, fundamental para los primeros casos, y no un resultado de que los médicos detectaran más SARS-CoV-2 en los lugares donde lo buscaron más tiempo.

Worobey también afirma que el paciente que anteriormente se consideró como el primer caso registrado de COVID-19, y que no había tenido una exposición previa en Huanan, pudo haber sido denominado así erróneamente. La OMS informó que el 8 de diciembre de 2019 un contable de 41 años había sido diagnosticado con síntomas similares a los de la COVID-19, lo que lo convirtió en lo que se conoce como el "caso índice". Pero, según un reportaje en vídeo de medios chinos, los registros del hospital que Worobey encontró online y un artículo científico, el hombre fue diagnosticado con un problema dental y no desarrolló los síntomas de COVID-19 hasta ocho días después.

Si esa persona contrajo la COVID-19 más tarde de lo que se pensaba al principio, eso significaría que la mujer Wei Guixian, que enfermó el 11 de diciembre, fue en realidad la primera persona registrada con COVID-19. Wei vendía gambas en Huanan.

Resolver el rompecabezas genómico clave

El trabajo detectivesco de Worobey también ofrece evidencia vital relacionada con otro misterio relacionado con la primera propagación de la enfermedad.

Los estudios previos que analizaron las secuencias del genoma de algunos de los primeros pacientes diagnosticados muestran que el virus ya se había dividido en al menos dos linajes en diciembre de 2019: el linaje A, de los primeros pacientes registrados que no habían visitado Huanan en las semanas previas a caer enfermos, y el linaje B, de los que sí lo habían hecho. De manera confusa, a diferencia de los genomas vinculados a Huanan, los del linaje A parecen estar más estrechamente relacionados con los de murciélagos, que se cree que son su último predecesor.

Los virólogos aún no comprenden si un linaje dio lugar al otro o si estaban relacionados, pero las diferencias arrojan dudas sobre si el contagio realmente se inició en Huanan.

La investigación de Worobey revela que los genomas del linaje A provienen del primer grupo registrado de casos de COVID-19: una pareja de ancianos y su hijo. Aunque ninguno de ellos visitó Huanan antes de enfermar, la pareja vivía a solo unas pocas calles de distancia del mercado del barrio de Yangchahu y habían ido a otro cercano. Se cree que en ese mercado había las aves de corral vivas a la venta, pero no se sabe claramente si se vendían mamíferos vivos susceptibles al SARS-CoV-2.

El siguiente entre los primeros genomas del linaje A provino de un paciente con la COVID-19 que se había alojado en un hotel cerca de Huanan justo antes de enfermarse.

Worobey también descubrió que esta proximidad geográfica a Huanan no se limita solo al primer grupo. De hecho, muchos de los más de 100 pacientes con COVID-19 que se enfermaron en diciembre de 2019 sin un vínculo epidemiológico conocido con Huanan vivían muy cerca de él.

Esto, según Worobey, ofrece una fuerte evidencia de que la transmisión comunitaria empezó en el mercado y ya estaba activa cuando surgieron los primeros casos de COVID-19, lo que podría explicar por qué muchos de los primeros casos no tuvieron exposición previa en Huanan, especialmente ya que sabemos que un gran número de infectados con síntomas muy leves o sin ellos sí pueden transmitir el virus.

Hanage aún no está convencido de que Wei, la vendedora de Huanan, y no el contable, fuera la primera persona registrada con COVID-19. No es lo más idóneo tener que recurrir a fuentes no verificadas en un estudio epidemiológico, escribió en un correo electrónico, y añadió: "Pero esto es con lo que tenemos que trabajar".

Sin embargo, está de acuerdo en que el nuevo estudio ofrece pruebas convincentes contra un posible sesgo de verificación y añade que quién fue el caso índice no afecta el panorama general, porque dado lo que sabemos sobre el virus, "no deberíamos esperar que los primeros pacientes detectados sean los primeros infectados o vinculados a Huanan. "No hay duda de que el mercado es la principal fuente de la pandemia", sentencia.

Sin embargo, no todo el mundo está tan seguro. La genetista y bióloga evolutiva de la Universidad de París (Francia) Virginie Courtier considera que los pacientes conocidos con COVID-19 podrían ser solo una fracción del número total de los casos reales, por lo que el estudio de Worobey no excluiría algunos escenarios alternativos.

Coincide en que parece que "realmente había algo [sucediendo] en el mercado", pero añade: "No estoy segura de si fue por transmisión de animal a humano o de humano a humano". En su opinión, todavía es posible que un miembro del laboratorio contaminado viviera cerca de Huanan o fuera allí y causara la gran propagación, pero no hubo ninguna de las señales reveladoras que se observaron en los brotes posteriores, así que "no podemos estar seguros", matiza.

Worobey indica que no hay signos claros de que los primeros casos provengan de una gran propagación. Le parece mucha coincidencia que el virus haya llegado a un mercado de animales vivos relativamente pequeño donde regularmente se vendían mamíferos vivos susceptibles al SARS-CoV-2, de tal manera que se parece mucho a cómo se originó el SARS, cuando probablemente podría haber ocurrido en muchos otros lugares que más fácilmente podrían haber causado una gran propagación.

Y subraya: "Tenemos que analizar la totalidad de la evidencia". Esto incluye la nueva revelación de que, según una fuente que no quiso ser identificada para evitar posibles repercusiones políticas, muchos de los primeros pacientes con síntomas trabajaban en la parte del mercado donde se vendían mamíferos vivos susceptibles al SARS-CoV-2 hasta finales de 2019. Eso coincide bastante con el lugar donde se recogieron las muestras ambientales que dieron positivo para SARS-CoV-2, aunque la fuente enfatiza que estas conexiones son aproximadas y deben ser examinadas más a fondo.

Worobey admite: "Yo era una de las personas que pensaban que [lo que sucedió en Huanan] era solo una especie de amplificador". Otra cosa que influyó en su opinión fue una mejor comprensión de los sorprendentes paralelismos entre el SARS y la COVID-19, que, según Worobey, se están volviendo completamente evidentes en la actualidad.

La mayoría de la gente piensa que la historia del origen del SARS está terminada y aclarada. Pero cuando Worobey miró de cerca, se dio cuenta de que quedan algunos "temas pendientes". Y advierte: "A menudo se ha entendido mal y se ha subestimado bastante".

Historia de dos contagios

En noviembre de 2002, casi exactamente 17 años antes de que los primeros casos de COVID-19 pudieran haber aparecido, el SARS-CoV-1 se introdujo en comerciantes de especies salvajes a través de civetas, tejones y perros mapache que se vendían en un mercado en el sur de la provincia de Guangdong (China). La enfermedad afectó a 8.000 personas y se llevó la vida de casi 800. Desde entonces, los científicos han determinado que los mercados de animales vivos representan un entorno perfecto para que los virus se mezclen, muten y se reorganicen para crear cepas mortales para los seres humanos.

Como consecuencia del papel de los mercados de este tipo en el SARS, China endureció la regulación del comercio de animales salvajes. Ahora exige a los vendedores que publiquen la fuente de los animales y sus certificados de cuarentena, y ha restringido las especies que se pueden vender vivas.

"Las sanciones para infractores pueden ser severas", afirma el experto en políticas sobre el comercio de vida silvestre en China de la Universidad China West Normal en Nanchong (China) Zhou Zhaomin. Aquellos que comercian con especies protegidas pueden enfrentarse a hasta 15 años de prisión, y el contrabando en grandes cantidades dentro o fuera de China podría resultar en cadena perpetua.

Pero la implementación de las leyes resulta muy deficiente. Varios investigadores han admitido a este medio que es "un secreto a voces" que el comercio ilegal de animales salvajes está generalizado en China.

De hecho, Zhou y sus colegas realizaron un estudio entre 2017 y 2019 que encontró que cuatro mercados en Wuhan, incluido Huanan, vendieron un total de casi 48.000 animales salvajes de 38 especies, casi todos vivos, enjaulados y amontonados en condiciones muy incómodas y antihigiénicas, perfectas para la transmisión de virus. Los animales, ya sean capturados en la naturaleza o criados, pero no domesticados en granjas, incluyen especies susceptibles tanto al SARS-CoV-1 como al SARS-CoV-2, como civetas, visones, tejones y perros mapache.

Ese estudio, publicado en junio en Scientific Reports, encontró que todo el comercio de vida silvestre que los investigadores habían descubierto era ilegal. Muchos vendían especies protegidas; ninguno exponía los certificados requeridos indicando el origen de los animales ni si estaban libres de enfermedades.

Esto significa que tan pronto como Huanan estuvo implicado en los primeros casos de COVID-19, los que vendían mamíferos vivos, probablemente de forma ilegal, habrán huido para evitar ser encarcelados, mientras que es poco probable que las agencias de aplicación de la ley admitan que tales actividades se llevaran a cabo en primer lugar. Teniendo esto en cuenta, no fue sorprendente que las autoridades chinas no encontraran pistas con respecto a las ventas de animales vivos en el mercado de Huanan, resalta Hanage de la Universidad de Harvard.

Las restricciones al comercio de vida silvestre fueron mínimas a raíz del SARS, y eso dio a los científicos un acceso casi ilimitado a animales y comerciantes en los mercados de animales vivos de Guangdong, pero ni siquiera eso fue suficiente para identificar el origen del SARS. Aunque rápidamente se centraron en los virus en las civetas, tejones y perros mapaches, que eran más del 99 % idénticos al SARS-CoV-1, las investigaciones posteriores no revelaron una circulación generalizada del virus, ni en la naturaleza ni en las condiciones de granja. Una opinión dominante es que las civetas contrajeron el virus durante el comercio, probablemente desde los murciélagos que se compraban y vendían al mismo tiempo.

18 años después, la situación es sorprendentemente similar. No parece haber una circulación generalizada de SARS-CoV-2 en animales. Ninguna de las 80.000 muestras analizadas por el equipo chino de la misión de la Organización Mundial de la Salud para buscar los orígenes de la pandemia (incluidos los principales sospechosos como pangolines, civetas, tejones y ratas de bambú) contenía el virus.

No obstante, muchos científicos todavía se inclinan mucho hacia la teoría de que los mercados de animales vivos tuvieron un papel crítico en el desencadenamiento de la COVID-19. A pesar de que todos los ojos están puestos en Yunnan (China) y en otras partes del sudeste asiático como los lugares más probables del origen de la pandemia, Hanage cree que "no es una locura" sugerir que la provincia de Hubei de Wuhan podría haber sido el lugar donde apareció el SARS-CoV-2 de forma natural.

De hecho, los científicos del Instituto de Virología de Wuhan han encontrado coronavirus similares al SARS en murciélagos de Hubei. A pesar de que no han analizado sistemáticamente los animales de granja en toda la provincia para detectar la infección por coronavirus, en un estudio poco conocido realizado después del SARS, encontraron que las siete civetas analizadas en 2004 en una granja en esta provincia estaban infectadas con familiares del SARS-CoV-1. Varios equipos de investigación en China y en EE. UU. intentan averiguar dónde estos animales contrajeron el virus, si la infección por coronavirus entre las civetas es más común de lo que se pensaba y qué impacto podría tener eso en nuestra comprensión de los orígenes de la COVID-19.

Una propagación constante

Pero como no existe evidencia de un animal infectado con un coronavirus que sea más del 99 % idéntico al SARS-CoV-2, algunos científicos siguen argumentando en contra de los orígenes naturales.

Una de esas críticas es la bióloga molecular del Instituto Broad del MIT (esta publicación es propiedad del MIT, pero editorialmente independiente) y de la Universidad de Harvard Alina Chan. Según ha señalado Chan en un webinario organizado recientemente por la revista Science, la pregunta clave es cómo llegó el virus a Wuhan desde cuevas que están a más de 1.600 kilómetros de distancia en China u otras partes del sudeste asiático. "Hay un grupo muy establecido de científicos en Wuhan que van a estos lugares donde [sabían] que encontrarían los virus del SARS, y los llevan hasta la ciudad de Wuhan, que está a miles de kilómetros", explicó. Sin embargo, no hay evidencia de tales rutas para el comercio de vida silvestre, añadió.

El director del programa de Enfermedades Infecciosas Emergentes de la Universidad Duke-National de Singapur, Linfa Wang, afirma que esa falta de claridad también afecta los orígenes del SARS. La cueva de donde salió el pariente más cercano al SARS-CoV-1 encontrado en murciélagos está a casi 1.600 kilómetros del mercado de Guangdong donde aparecieron los primeros casos de SARS, prácticamente la misma distancia entre Wuhan y el sitio donde fue descubierto en murciélagos uno de los parientes más estrechamente relacionados con el SARS-CoV-2.

Cada vez está más claro que las personas en contacto cercano con la vida silvestre se infectan con coronavirus con mucha más frecuencia de lo que se pensaba antes.

"[Huanan] es mucho más probable que cualquier otro escenario según lo que sabemos actualmente", Michael Worobey.

Los estudios muestran que hasta el 4 % de las personas que viven cerca de murciélagos y trabajan con la vida silvestre en el sur de China se han infectado con virus mortales transmitidos por animales, incluidos los coronavirus. Un equipo de Laos y Francia, que descubrió los parientes más cercanos del SARS-CoV-2, encontró que uno de cada cinco manipuladores de murciélagos en Laos tenía anticuerpos contra esos coronavirus.

La mayoría de esas infecciones indirectas se extinguen por sí solas, según los investigadores. En un estudio publicado en Science en abril, Worobey y sus colegas muestran en una simulación por ordenador que, para que la propagación del SARS-CoV-2 desencadene grandes epidemias, resulta crítico un entorno urbano; sin eso, se extinguiría muy rápidamente.

"Es cientos, si no miles, de veces más probable" que un comerciante de vida silvestre expuesto a un progenitor del SARS-CoV-2, ya sea de murciélagos u otra especie animal, haya contagiado a Huanan, que un investigador que fue a recoger muestras de murciélagos y regresó a Wuhan con el patógeno lo llevara luego a Huanan, afirma Wang.

Worobey está de acuerdo. Basándose en muchas líneas de evidencia, está convencido no solo de que la conexión de la pandemia con el mercado de Huanan es real, sino de que es allí donde un progenitor del SARS-CoV-2 saltó de un animal a los humanos. "Eso es mucho más probable que cualquier otro escenario según lo que sabemos actualmente", concluye.

Los resultados preliminares del trabajo en curso de su grupo y de otros ayudarán a reforzar aún más el caso. Worobey concluye: "Todo apunta en la misma dirección".

*El proceso de documentación para escribir este reportaje fue financiado por una subvención del Pulitzer Center.