Los científicos están desarrollando nuevas formas para estimular selectivamente la expresión de los genes en el cerebro. Una cantidad creciente de pruebas muestra que los compuestos dirigidos hacia este mecanismo pueden mejorar el aprendizaje y la memoria en roedores. Pero las medicaciones existentes, que no fueron desarrolladas para este fin, son relativamente débiles y no selectivas, y su confiabilidad a largo plazo todavía permanece incierta.

Durante los últimos años, los neurocientíficos han comenzado a reconocer la importancia de la epigenética (procesos moleculares que cambian la expresión de los genes sin alterar el ADN), respecto al cerebro y a la memoria en particular. Uno de los reguladores claves de la epigenética es un grupo de enzimas llamado histonas deacetilasas (HDACs) que hacen que el ADN se enrosque más estrechamente en torno a las proteínas circundantes, y a la larga, disminuye la expresión de los genes. Estudios recientes han demostrado que los medicamentos existentes que inhiben estas enzimas pueden mejorar el aprendizaje tanto en ratones normales como en aquellos que padecen daño cognitivo.

“Creo que es una implicación muy apasionante para las enfermedades humanas”, comenta Li-Huei Tsai, una neurocientífica en el MIT. El año pasado, el grupo de Tsai mostró que darle un inhibidor HDAC a ratones con daño cerebral permitía que recuperaran recuerdos perdidos.

EnVivo Pharmaceuticals, una empresa de medicamentos basada en Watertown, MA, está desarrollando inhibidores HDAC que son más potentes que los existentes y pueden entrar en el cerebro fácilmente. El ácido valpróico, por ejemplo, un medicamento que se utiliza para tratar epilepsia, la enfermedad bipolar, y que ahora se está probando en casos de cáncer, es un inhibidor relativamente débil. Según los resultados presentados en una conferencia de neurociencia el mes pasado, el inhibidor HDAC principal de la empresa puede estimular tanto la memoria a corto como a largo plazo en ratones. La empresa espera hacer pruebas con la medicación el próximo año, comenta Michael Ahlijanian, vicepresidente de investigación de EnVivo.

Si bien los científicos no saben exactamente cómo la regulación epigenética afecta la memoria, la teoría es que ciertos activadores, tales como el ejercicio, la estimulación visual, o la medicación, desenroscan el ADN, posibilitando la expresión de los genes involucrados en la plasticidad neuronal. Ese aumento de la expresión de los genes tal vez active el desarrollo de conexiones neuronales nuevas y, a su vez, fortalezcan los circuitos neuronales que subyacen en la formación de la memora. “Tal vez nuestros cerebros están utilizando estos mecanismos epigenéticos para que podamos aprender y recordar cosas, o que proporcionen suficiente plasticidad como para permitir que aprendamos y nos adaptemos”, añade John Satterlee, director del programa de epigenética en el Instituto Nacional de Abuso de Fármacos en Bethesda, MD.

“Tenemos pruebas sólidas que los inhibidores HDAC promueven masivamente el crecimiento de las dendritas y aumentan la sinaptogénesis (la creación de conexiones entre las neuronas)”, comenta Tsai. El proceso puede mejorar la memoria o permitir que los ratones vuelvan a tener acceso a recuerdos perdidos al reconectar o reparar los circuitos neuronales dañados. “Creemos que el rastro del recuerdo sigue allí, pero el animal no puede recuperarlo debido al daño de los circuitos neuronales” agrega Tsai.

La confiabilidad de inhibidores HDAC más potentes se desconoce, especialmente aquellos dirigidos al cerebro. Un artículo publicado hoy en Neuron, destaca los problemas potenciales. Tsai y sus colegas hallaron que inhibir una enzima HDAC específica aumentaba el daño celular y la muerte en roedores con síntomas de la enfermedad de Alzheimer, mientras aumentaba el nivel de neuronas protegidas por enzimas.

Los hallazgos sugieren que los científicos necesitarán desarrollar compuestos que actúen selectivamente en diferentes enzimas HDAC, tal vez inhibiendo unas y activando otras. En este momento, poco se sabe de las funciones específicas de casi 20 enzimas diferentes, pero Tsai dice que su equipo ha identificado una enzima que parece estar involucrada específicamente con la memoria. Los investigadores también están desarrollando compuestos más selectivos. “Esperamos contar en un futuro cercano, con algo con lo cual nos sintamos cómodos para evaluar en personas”, concluye Tsai.