Hace unos años, un joven del mundo tecnológico de California (EE. UU.) empezó a acudir a los mejores laboratorios de biología del desarrollo del mundo. Estos laboratorios descifraban los secretos de los embriones y tenían un especial interés en cómo se formaban los óvulos. Algunos investigadores pensaban que, si descubrían eso, podrían copiarlo y transformar cualquier célula en un óvulo.

El visitante, Matt Krisiloff, dijo que quería ayudar. Krisiloff no sabía nada de biología y solo tenía 26 años. Pero después de dirigir un programa de investigación en Y Combinator, la famosa incubadora de start-ups en San Francisco (EE. UU.) que fue uno de los primeros fundadores de las empresas como Airbnb y Dropbox, Krisiloff afirmaba que tenía "buenos contactos" y acceso a algunos ricos inversores tecnológicos.

Krisiloff también tenía un interés específico en la tecnología del óvulo artificial. Siendo gay, sabía que, en teoría, una célula de un hombre podría convertirse en un óvulo. Si eso fuera posible, dos hombres podrían tener un hijo genéticamente relacionado con ambos.  Krisiloff admite: "Estaba interesado en la idea de '¿cuándo las parejas del mismo sexo podrían tener sus propios hijos?'. Pensé que esta era una tecnología prometedora para conseguirlo".

En la actualidad, la compañía que Krisiloff fundó, Conception, es la mayor empresa comercial que persigue la idea de gametogénesis in vitro, que consiste en convertir las células adultas en gametos: espermatozoides u óvulos. Tiene como empleados a unos 16 científicos y ha recaudado 20 millones de dólares (17,3 millones de euros) de conocidas personas del sector tecnológico, como el CEO de OpenAI y expresidente de Y Combinator, Sam Altman; uno de los fundadores de Skype, Jaan Tallinn; y el cofundador de Recursion Pharmaceuticals, Blake Borgeson.

Inicialmente, la compañía intenta producir óvulos de sustitución para mujeres. Eso es científicamente más fácil que producir óvulos a partir de las células masculinas, y tiene un mercado obvio. La gente tiene hijos más tarde en la vida, pero el suministro de óvulos saludables de una mujer cae en picada después de cumplir 30 años. Se trata de una de las principales razones por las que las personas visitan las clínicas de FIV (fecundación in vitro).

Conception trabaja con las células sanguíneas de mujeres donantes y trata de transformarlas en el primer "óvulo humano de prueba de concepto" elaborado en el laboratorio. La empresa aún no lo ha conseguido, pero tampoco lo ha hecho nadie. Todavía hay rompecabezas científicos que superar, aunque a principios de este año Krisiloff envió un correo electrónico a sus seguidores asegurando que su start-up podría ser "la primera en el mundo en lograr este objetivo en un futuro no muy lejano" y que los óvulos artificiales "podrían convertirse en una de las tecnologías más importantes jamás creadas".

Eso no es una exageración. Si los científicos consiguen generar óvulos, se romperían las reglas de la reproducción tal y como las conocemos. Las mujeres sin ovarios, por ejemplo, debido a un cáncer o una cirugía, podrían tener hijos biológicos. Además, los óvulos fabricados en el laboratorio eliminarían los límites de edad para la fertilidad femenina, lo que permitiría a las mujeres tener sus bebés a los 50 y 60 años o incluso más.

La posibilidad de crear óvulos de una extracción de sangre es profunda y éticamente tensa. El proceso de Conception para crear óvulos a partir de células madre ha requerido tejido fetal humano. Pero si la reproducción se disocia de lo que han sido los hechos aceptados de la vida, el resultado podrían ser unos escenarios desconocidos. De esa manera se abre la puerta no solo para la reproducción de las parejas del mismo sexo, sino quizás incluso para que un solo individuo (o cuatro) genere una descendencia.

De forma más realista, debido a que esta tecnología podría convertir los óvulos en un recurso fabricado, también podría impulsar el camino hacia los niños a la carta. Si los médicos logran producir mil óvulos para una persona, también podrán fertilizarlos a todos y realizar pruebas para encontrar los mejores embriones resultantes, puntuando sus genes para su futura salud o la inteligencia. El proceso de laboratorio de este tipo también permitiría la edición genética sin restricciones con herramientas de ingeniería de ADN como CRISPR. Conception lo expresó así en una presentación enviada a principios de este año en la que la empresa anticipa que los óvulos artificiales podrían permitir una "selección y edición genómica de embriones a gran escala".

Krisiloff lo explica de la siguiente manera: "Si es posible de manera efectiva eliminar el riesgo de padecer párkinson o alzhéimer, creo que se volvería muy deseable". Los beneficios potenciales para la salud y comerciales podrían ser enormes.

Por razones científicas, se espera que sea más difícil convertir la célula de un hombre en un óvulo sano, y Conception ni siquiera lo ha intentado todavía. Pero eso también forma parte del plan de negocios de la empresa. Quizás, para cuando Krisiloff esté listo con el fin de formar una familia, dos hombres puedan contribuir igualmente a la composición genética de un embrión de FIV. Una madre de vientre de alquiler podría llevar el bebé a término. Krisiloff dijo a MIT Technology Review: "Creo que será posible. Es cuestión de cuándo, no de si [es posible]".

La cola de un ratón

Veamos cómo podría funcionar la tecnología de creación de óvulos. El primer paso es tomar una célula de un adulto (por ejemplo, un glóbulo blanco), y convertirla en una poderosa célula madre. Ese proceso se basa en el descubrimiento de la reprogramación, que ganó el Premio Nobel y que permite a los científicos inducir a cualquier célula a volverse "pluripotente", capaz de formar cualquier otro tipo de tejido. El siguiente paso: convencer a esas células madre inducidas para que se conviertan en óvulos cuya composición genética coincidiría con la del paciente.

La última parte del proceso representa el verdadero desafío científico. Ciertos tipos de células son muy fáciles de crear en el laboratorio: si se dejan las células madre pluripotentes en un plato durante unos días, algunas empezarán a latir espontáneamente como el músculo cardíaco. Otras se convertirán en células grasas. Pero un óvulo podría ser la célula más difícil de producir: es enorme, una de las células más grandes del cuerpo. Y su biología también es única. Una mujer nace con su dotación total de óvulos y nunca produce más.

En 2016, dos científicos de Japón, Katsuhiko Hayashi y su mentor Mitinori Saitou, fueron los primeros en convertir células de la piel de ratones en óvulos fértiles, completamente fuera del cuerpo. Los investigadores explicaron cómo, a partir de las células de una parte de la cola, las habían inducido en células madre, que luego dirigían parcialmente a lo largo del camino para convertirlas en óvulos. Luego, para terminar la tarea, incubaron estos proto-óvulos junto con el tejido recogido de los ovarios de fetos de ratón. En realidad, tuvieron que construir miniovarios.

"No se trata de 'oh, ¿se puede hacer un óvulo en una placa de Petri?' Es una célula que depende de su lugar en el cuerpo", señala el embriólogo de la Bedford Research Foundation David Albertini. "Así que se trata de crear una estructura artificial capaz de resumir el proceso".

Un visitante inesperado

Un año después del avance del ratón en Japón, Krisiloff empezó a visitar distintos laboratorios de biología para saber si ese proceso podía repetirse en seres humanos. Apareció en Edimburgo (Reino Unido), hablaba por Skype con varios profesores en Israel y también peregrinó al centro de Hayashi en la Universidad de Kyushu, en Fukuoka (Japón).

Allí fue donde conoció al biólogo Pablo Hurtado González, que estaba en ese laboratorio como becario y que se unió a Krisiloff como fundador de Conception. La tercera cofundadora, la embrióloga Bianka Seres, que trabajaba en una clínica de FIV, se unió más tarde al equipo.

Krisiloff, graduado de la Universidad de Chicago (EE. UU.), había sido hasta entonces director de Y Combinator Research, donde lanzó un proyecto para estudios dando a las personas en el área de San Francisco un ingreso mensual básico. Y Combinator es la academia de start-ups más famosa del mundo. La idea de su proyecto de investigación era entregar dinero sin ningunas condiciones, como estrategia para prepararse para el futuro en el que la automatización ocuparía muchos puestos de trabajo.

Foto: La start-up Conception trata de eliminar los límites de edad de la maternidad convirtiendo las células sanguíneas en óvulos humanos. Sus fundadores son (de izquierda a derecha) Bianka Seres, Matt Krisiloff y Pablo Hurtado González. Créditos: Christopher Williams

Krisiloff cuenta que renunció a ese cargo después de empezar a salir con Altman, que era el presidente de Y Combinator en ese momento. Aunque su relación no duró mucho, el cambio de trabajo lo liberó para trabajar a tiempo completo en la incipiente empresa del óvulo, con una inversión inicial de Altman. La compañía se llamaba al principio Ovid Research y cambió su nombre a Conception este mes.

Algunos investigadores creían que a los jóvenes emprendedores esta idea se les fue un poco de las manos. La ciencia de la gametogénesis in vitro está dominada por un pequeño grupo de expertos de investigación universitaria que han estado trabajando en este problema durante años.  Albertini recuerda: "Cuando hablé con ellos, no tenían ni idea, absolutamente ninguna idea de cómo empezar ese proyecto. "Me preguntaban qué tipo de equipo comprar y '¿cómo sabríamos si hemos creado un óvulo? ¿A qué se parecería?'".

Otra científica que Krisiloff conoció fue la bióloga de células madre del Instituto de Investigación Scripps, Jeanne Loring. En colaboración con el zoológico de San Diego (EE. UU.), Loring había congelado previamente las células de uno de los últimos rinocerontes blancos del norte, una especie al borde de la extinción. Le interesaba la tecnología de fabricación de óvulos para alguna vez resucitar al animal. "Son jóvenes y optimistas y tienen dinero, por lo que no dependen de la necesidad de convencer a la gente", afirma Loring. "A veces es una muy buena idea ser ingenuo".

Lo que Krisiloff sabía con certeza era que la tecnología reproductiva podría tener el mismo tipo de atractivo para los inversores en tecnología que la inteligencia artificial (IA) o los cohetes espaciales. En palabras del endocrinólogo reproductivo de la Universidad de Stanford (EE. UU.) Barry Behr, "en estos días, si alguien escribe 'fertilidad' en un trozo de cartón y lo lleva a Sand Hill Road, podría obtener fondos".

El problema con los gametos artificiales consiste en que no habrá un producto médico durante muchos años, y existen unas responsabilidades muy complejas, como quién tiene la culpa si algún bebé al final no resulta normal. Para Krisiloff, eso no eran grandes obstáculos con el fin de organizar la empresa. De hecho, su opinión es que un mayor número de start-ups deberían intentar resolver los problemas científicos "difíciles" y que los descubrimientos pueden producirse más rápido en un entorno comercial. "Mi argumento es que podría haber muchos más fondos si la gente convirtiera las organizaciones de investigación en entidades con ánimo de lucro", asegura. "Soy un gran partidario de que haya más investigación básica en el contexto de la empresa".

El tejido fetal

La compañía de Krisiloff nunca ha publicado un comunicado de prensa ni ha buscado la atención del público. Esto se debe a que su equipo aún no ha creado un óvulo humano y no quiere que se le vea como un promotor del "vaporware" biológico. Conception, según Krisiloff, todavía trata de lograr su primer hito técnico, que es producir un óvulo humano y un proceso patentado para crearlos.

Ese es también el objetivo de investigadores académicos como los de Japón que crearon los óvulos de ratón. Pero repetir ese avance con las células humanas es una tarea titánica. Como ese proceso implica imitar los pasos naturales mediante los cuales se desarrollan los óvulos, los experimentos pueden durar casi tanto como un embarazo. Eso no es un problema para los ratones, que nacen en 20 días, pero en los humanos, cada experimento podría llevar meses.

Cuando conocí a Saitou y a Hayashi, en 2017, me explicaron que copiar la tecnología del ratón en seres humanos suponía otra dificultad preocupante. Repetir el proceso exacto requeriría tejido de aborto: los científicos tendrían que obtener células foliculares de embriones o fetos humanos de pocas semanas de edad. La única alternativa sería aprender a crear estas necesarias células de apoyo también de células madre. Eso, por sí solo, requeriría un importante esfuerzo de investigación, predijeron los expertos.

En Conception, los científicos primero probaron el enfoque del tejido fetal, que creían que era la forma más rápida de obtener un óvulo de prueba de concepto. Krisiloff hizo grandes esfuerzos para obtener el material y en un momento incluso directamente tuiteó a los proveedores de servicios de aborto. También buscó colaboraciones con la UCLA y la Universidad de Stanford, aunque estos esfuerzos no dieron resultado. Krisiloff no ha querido revelar de dónde obtiene Conception actualmente sus donaciones de tejido.

La investigación del tejido fetal es legal pero extremadamente sensible, y para algunos es más que repugnante. Durante la administración de Trump, las autoridades sanitarias levantaron nuevas barreras, incluso reuniendo a los opositores al aborto para que revisaran las subvenciones. Krisiloff asegura que su compañía todavía utiliza tejido fetal humano, pero en la actualidad se usa con más frecuencia para comprender las señales moleculares que caracterizan los tipos de células clave para que los científicos puedan intentar recrearlas a partir de células madre.

Krisiloff admitió a MIT Technology Review: "Hemos trabajado hasta cierto punto con el tejido humano primario, pero es algo de lo que debemos alejarnos. No vale la pena la posible controversia, por cómo se siente la gente sobre estas cosas. Preferiría llegar hasta la médula y trabajar de una manera que se derive completamente [de células madre]".

Por ahora, nadie ha hecho un organoide de ovario humano completamente de células madre. Pero este verano, el grupo de Hayashi lo logró en ratones. En un informe de la revista Science, publicado en julio, su equipo explicó "la reconstitución de las estructuras foliculares funcionales totalmente capaces de apoyar la producción de ovocitos". También señalaron por qué era importante un sistema completamente artificial: "Como no requiere gónadas embrionarias, la metodología abre la posibilidad de aplicación en otras especies de mamíferos con menos preocupaciones éticas y técnicas".

"Eso sí, se necesitaron cuatro años", afirmó Hayashi por correo electrónico. "Pero mejor eso que nada." Él y Saitou ya intentaban repetir la construcción de miniovarios con las células madre humanas, también con el objetivo de usarlas para crear un óvulo. Ese trabajo lo financia el Gobierno japonés y también algunos ricos estadounidenses del mundo tecnológico, con 6,5 millones de dólares (5,6 millones de euros) en subvenciones de Good Ventures, la organización benéfica creada por el cofundador de Facebook, Dustin Moskovitz, y su esposa, Cari Tuna.

Empresas start-ups

MIT Technology Review ha averiguado que hay tres start-ups en EE. UU. que se dedican en la actualidad a la tecnología de creación de óvulos. Además de Conception, la start-up compuesta de dos personas Ivy Natal opera desde el espacio IndieBio en San Francisco. La tercera empresa, Gameto, fue creada por el empresario y fundador de la mayor cadena de clínicas de fertilidad del país, Martín Varsavsky.

Las dos empresas rivales de Conception también esperan convertir células madre en óvulos, pero quieren encontrar formas más rápidas de llevarlo a cabo. Si la estrategia convencional es imitar el desarrollo fetal (un solo experimento "podría tardar meses, pero ni siquiera lo sabemos", resalta Krisiloff), esperan activar el conjunto correcto de genes, seleccionados mediante predicciones informáticas, y así encontrar un atajo.

Gameto ha recaudado solo 3 millones de dólares (2,6 millones de euros), pero sus patrocinadores financieros resultan llamativos. Entre ellos se encuentran la directora ejecutiva de 23andMe, Anne Wojcicki;  el multimillonario de criptomonedas y CEO de Coinbase, Brian Armstrong; y la inversora de proximidad y cofundadora de Flickr, Caterina Fake. La principal actividad de la compañía hasta ahora es apoyar al investigador de la Universidad de Harvard (EE. UU.) Pranam Chatterjee, que trabaja en el laboratorio del genetista George Church. "Este es el tipo de cosas experimentalmente difícil de lograr, pero, si se consigue, puede cambiar el curso de la humanidad", opina Varsavsky. "Po eso vale la pena intentarlo".

La estrategia de la Universidad de Harvard implica el desarrollo de grandes bases de datos de factores de transcripción. Se trata de las señales que determinan qué identidad adquiere una célula. Al activar los factores correctos en una célula madre, este enfoque a veces puede producir directamente el tipo de célula deseado, en unos pocos días. Church señala que la estrategia ha demostrado ser "50 veces más rápida" que otros métodos. Todavía necesitan saber qué genes están activos en los ovarios de un embrión en diferentes etapas del embarazo para intentar copiar los patrones, pero Church indica que la información está "disponible públicamente" y no tienen que generarla por su cuenta a partir de tejido de aborto.

En palabras de Varsavsky, "es como ganar la lotería para hacer un ovocito, y este es un enfoque racional para la selección de factores".

El laboratorio de la Universidad de Harvard todavía está esperando la aprobación ética definitiva antes de continuar con los experimentos de la fabricación de óvulos. Según su acuerdo de financiación, Church afirma que la Universidad de Harvard y Gameto compartirán la propiedad de cualquier fórmula para la creación de óvulos que desarrollen.

El hecho de que ninguna de las start-ups de óvulos sea muy grande refleja los considerables riesgos científicos y éticos que todavía implica esta tecnología. "La gente apuesta pequeñas cantidades por la idea de que es más fácil de lo que se piensa", destaca Church. "Pero los expertos financieros del dinero inteligente aseguran: 'No, es más difícil'". Al preguntarle cuándo su laboratorio podría generar un óvulo, Church me respondió que suponía que sería "entre seis meses y el infinito".

15 años de distancia

Muchos investigadores académicos todavía creen que la creación de óvulos es una tarea sutil y compleja que no debe apresurarse. Eso incluye a los biólogos de Japón que primero convirtieron las células de la cola de un ratón en óvulos y luego en ratones. El año pasado, Hayashi me advirtió que las empresas comerciales que intentan copiar la técnica en seres humanos podrían resultar "prematuras".

Hayashi se preocupa por las consecuencias médicas si alguien crea a un ser humano de esta manera y ha advertido que, si bien los ratones de óvulos artificiales parecen sanos, e incluso tienen sus propios bebés, podrían tener "anomalías crípticas" o defectos ocultos. Antes de que alguien se arriesgue a hacer un ser humano a partir de un óvulo artificial, debe haber un amplio debate social, mucha más investigación y pruebas de seguridad exhaustivas, escribieron Hayashi y Saitou en la revista Science este mes.

El sitio web de Conception explica que su tecnología "podría permitir que las parejas de homosexuales tengan hijos biológicos", pero ese tipo de procedimiento es aún menos seguro. El equipo de Hayashi en Japón informó sobre la producción de óvulos a partir de células de ratón macho, pero es un proceso muy ineficiente. Su desarrollo se ve "gravemente alterado" por los genes presentes en el cromosoma Y masculino que inhiben la formación de óvulos, aunque con el tiempo los investigadores podrían corregir tales desequilibrios con la ingeniería genética.

Para la reproducción entre dos mujeres, es el problema opuesto. Las células femeninas tienen dos cromosomas X pero ninguna copia del cromosoma Y. "Si no hay un cromosoma Y, no se puede producir esperma, porque en el cromosoma Y hay genes esenciales para eso", explica el investigador y especialista en la biología de espermatozoides de la Universidad de Pittsburgh (EE. UU.) Kyle Orwig. Sin embargo, parece haber formas de sortear esa barrera: en 2018, científicos chinos informaron sobre la creación de ratones con dos madres. Pero ese proceso implicó una serie vertiginosa de manipulaciones en el laboratorio que estaban lejos de ser naturales. "Hay formas extraordinariamente complejas de lograr esto en cualquier dirección", afirma Orwig. "No descartaría esa posibilidad a largo plazo, ya que hay mucha gente inteligente por ahí".

Los médicos especialistas en fertilidad ya están prestando atención a lo que se avecina. La semana pasada, en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Medicina Reproductiva, en Baltimore (EE. UU.), las presentaciones sobre gametogénesis artificial y la edición genética dominaron las reuniones. "Es extraordinariamente explícito", según el sociólogo de la ciencia de la Universidad Estatal de Arizona (EE. UU.), Ben Hurlbut, que estuvo en ese encuentro. "Están hablando de cómo en el futuro trasladaremos la reproducción completamente fuera del cuerpo humano".

Sin embargo, demostrar que es posible producir óvulos en el laboratorio es solo un primer paso, y quizás el más fácil. Incluso si los investigadores pudieran generar óvulos, tendrían que demostrar si resultan seguros de usar. "Lo primero que habría que hacer es mucha investigación científica sobre ese óvulo", destaca el bioético y profesor de derecho de la Universidad de Stanford Henry Greely. El siguiente paso sería fertilizar los óvulos fabricados y ver si los embriones humanos resultantes se desarrollan normalmente en una placa de laboratorio.

Si los embriones de FIV creados de los óvulos artificiales parecen normales, los médicos de fertilidad podrían concluir que es seguro continuar. Eso es lo que piensa Varsavsky. "El camino es crear los embriones, comprobarlos genéticamente y ver si es posible detectar alguna diferencia entre un embrión hecho de esta manera y el de la habitual. Y si resulta que no, creo que la Agencia de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) deba aprobar esto", opina Varsavsky.

A Greely le preocupa que los médicos ambiciosos se apresuren a probar la tecnología demasiado pronto, como lo que pasó cuando los investigadores crearon los primeros bebés editados genéticamente en China en 2018. En su propio discurso ante la convención de médicos de fertilidad de la semana pasada, Greely destacó que creía que pasarían 15 años antes de que la tecnología se pueda utilizar ampliamente. Les instó a ir despacio y probar primero los óvulos artificiales para hacer monos, tal vez incluso chimpancés.

Cualquiera que vaya demasiado rápido y cree "bebés discapacitados o muertos", advirtió, se merece un "círculo del infierno" especial.