En 2013, el virólogo estadounidense Ralph Baric se acercó a la científica del Instituto de Virología de Wuhan (WIV, China) Zhengli Shi en un encuentro. Él era uno de los mayores expertos en coronavirus, con cientos de artículos publicados, y Shi, junto con su equipo, los había estado descubriendo en las cuevas de murciélagos. En una muestra de guano de murciélago, Shi había detectado el genoma de un nuevo virus, denominado SHC014, uno de los dos parientes más cercanos al virus del SARS original, pero su equipo no había podido cultivarlo en el laboratorio.

Baric había desarrollado una forma de solucionar ese problema: una técnica para la "genética inversa" para los coronavirus. No solo le permitió dar vida a un virus real a partir de su código genético, también pudo mezclar y combinar partes de varios virus. Quería tomar el gen "espiga" de SHC014 y trasladarlo a una copia genética del virus del SARS que él ya tenía en su laboratorio. La molécula de espiga es lo que permite que un coronavirus abra una célula y entre en ella. La quimera resultante demostraría si la espiga de SHC014 se adheriría a las células humanas.

En caso afirmativo, le ayudaría en su proyecto a largo plazo de desarrollar medicamentos y vacunas universales contra el espectro completo de virus similares al SARS que veía cada vez más como fuentes de posibles pandemias. Ya se había desarrollado una vacuna contra el SARS, pero no se esperaba que fuera muy eficaz contra los coronavirus relacionados, al igual que las vacunas contra la gripe rara vez funcionan contra nuevas cepas. Para desarrollar una vacuna universal que provoque una respuesta de anticuerpos contra una gama de virus similares al SARS, es necesario mostrarle al sistema inmunológico un cóctel de espigas. SHC014 podría ser una de ellos.

Si alguien estudia un centenar de diferentes virus de murciélagos, es posible que no tenga tanta suerte siempre, Ralph Baric, investigador de la Universidad de Carolina del Norte.

Baric le preguntó a Shi si podía acceder a los datos genéticos de SHC014. "Ella tuvo la amabilidad de enviarnos esas secuencias casi de inmediato", recuerda. Su equipo introdujo el virus modificado con ese código en ratones y en una placa de Petri de células de las vías respiratorias humanas. Efectivamente, la quimera mostró una "replicación robusta" en las células humanas, la evidencia de que la naturaleza estaba llena de coronavirus listos para saltar directamente a las personas.

Mientras el estudio de Baric avanzaba, los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. (NIH, por sus siglas en inglés) anunciaron que detendrían temporalmente la financiación para la investigación de "ganancia de función" (experimentos que aumentan la transmisibilidad o virulencia de ya peligrosos) sobre el SARS, MERS (que también surge por un coronavirus) y la gripe hasta que se evaluara la seguridad de dicha investigación. Ese anuncio paralizó el trabajo de Baric.

Él era una leyenda en el campo, pero independientemente de cuántas precauciones de seguridad se tomen, siempre existe la posibilidad de que un virus nunca visto pueda escapar y desencadenar un brote. Baric creía que las medidas extremas que tomaba en el laboratorio minimizaban el riesgo y, de hecho, hicieron que su trabajo fuera categóricamente diferente del estudio de alto riesgo sobre la gripe que los NIH habían planeado. También pensaba que su investigación era urgente: estaban apareciendo nuevos casos de MERS, propagado por camellos, en el Medio Oriente. Al final, los NIH le permitieron que siguiera adelante con su trabajo.

El artículo de Baric publicado en 2015 bajo el título El grupo de coronavirus de murciélagos similar al SARS muestra potencial para la emergencia humana, fue magistral y en él utilizaba tecnología genética de vanguardia para alertar al mundo civilizado sobre un peligro inminente en su periferia. También reavivó las preocupaciones sobre los experimentos de ganancia de función, algo que sabía que sucedería.

En el artículo, explicó las precauciones adicionales que había tomado y presentó la investigación como un caso de prueba. "La posibilidad de prepararse y mitigar futuros brotes debe sopesarse con el riesgo de crear patógenos más peligrosos. Los grupos científicos revisores pueden considerar que es demasiado arriesgado realizar estudios similares que construyen virus quiméricos basados en las cepas circulantes", escribió.

El NIH decidió que el riesgo valía la pena. En una decisión potencialmente fatídica, financió un trabajo similar al de Baric en el Instituto de Virología de Wuhan, que pronto utilizó su propia tecnología de genética inversa para fabricar numerosas quimeras de coronavirus.

Sin embargo, hubo una diferencia clave, desapercibida para la mayoría, que cambió significativamente el nivel del riesgo. El trabajo chino se llevó a cabo en el nivel de bioseguridad 2 (BSL-2), mucho más bajo que el BSL-3 + de Baric.

La causa de la pandemia de la COVID-19 sigue siendo un misterio, y Shi asegura que su laboratorio nunca encontró el virus SARS-CoV-2 antes del brote de Wuhan. Pero ahora que las autoridades estadounidenses han dicho que se debe investigar la posibilidad de un accidente de laboratorio, la atención se ha centrado en la financiación estadounidense de la investigación menos segura del laboratorio de Wuhan.

Muchos científicos, incluido Baric, se adelantan para afirmar que fue un error. Incluso si no existe un vínculo con la COVID-19, permitir investigaciones sobre los virus de murciélagos potencialmente peligrosos en un BSL-2 es "un verdadero escándalo", opina el bioingeniero de la Universidad de Stanford (EE. UU.) Michael Lin.

La creciente preocupación de que Estados Unidos financiara una investigación arriesgada en China irrumpió en un debate del país celebrado el 11 de mayo, cuando el senador Rand Paul acusó al director del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de los NIH, Anthony Fauci, de financiar la investigación de "supervirus" en Estados Unidos y de "cometer un gran error" al intercambiar información técnica con China. Paul se enfrentó repetidamente a Fauci y exigió saber si había financiado la investigación de ganancia de función en el WIV. Fauci negó la acusación, afirmando categóricamente: "El NIH nunca ha financiado, ni lo hace actualmente, la investigación de ganancia de función en el Instituto de Virología de Wuhan".

Foto: Durante la audiencia del 11 de mayo de 2021, el senador Rand Paul se enfrentó a Anthony Fauci por la financiación de la investigación de los virus de murciélagos por parte de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. Créditos: Greg Nash / AP

La negación se basa en la definición específica de los NIH de lo que estaba cubierto por la moratoria: el trabajo que habría mejorado deliberadamente virus similares al SARS, MERS o gripe haciéndolos, por ejemplo, más fáciles de propagar por el aire. La investigación china no tenía el objetivo específico de hacer que los virus fueran más mortales y, en vez del propio SARS, utilizó a sus primos cercanos, cuyo riesgo en el mundo real para los humanos era desconocido; de hecho, la finalidad de la investigación era determinar el riesgo. Al igual que cuando se cambia una mano de póquer por cartas nuevas, no había forma de saber si las quimeras finales serían más fuertes o más débiles.

El NIH aún no ha explicado completamente su toma de decisiones y no ha respondido a nuestras preguntas. Aludiendo a la investigación pendiente, se ha negado a entregar copias de la subvención que envió al instituto de Wuhan de alrededor de 505.000 euros entre 2014 y 2019. También ha revelado poco sobre su nuevo sistema para evaluar los riesgos de ganancia de función, que lleva a cabo un grupo de revisión anónimo cuyas deliberaciones no se hacen públicas. Hasta que no haya más aclaraciones, la agencia luchará contra las especulaciones, de Paul y otros, de que lo que ocurrió era un escenario que el propio Fauci describió en un comentario de 2012 opinando sobre la investigación relacionada con los gérmenes pandémicos.

"El único impacto de este trabajo es la creación en laboratorio de un nuevo riesgo no natural", Richard Ebright, Universidad de Rutgers (EE. UU.)

Fauci escribió: "Consideremos este escenario hipotético. Los investigadores experimentados llevan a cabo un importante experimento de ganancia de función que involucra un virus con un potencial pandémico grave en un laboratorio de clase mundial bien regulado, pero la información del experimento es luego utilizada por otro científico que no tiene la misma capacitación e instalaciones y no está sujeto a las mismas regulaciones. En un improbable, pero concebible, giro de los acontecimientos, ¿qué pasaría si ese científico se infectara con el virus, lo que podría conducir a un brote y finalmente desencadenar una pandemia?"

Una llamada de atención

El interrogatorio de Fauci por parte de Paul provocó un nuevo escrutinio sobre la relación entre el laboratorio de Ralph Baric en la UNC y el de Zhengli Shi en el WIV, con algunas ideas que describen a Baric como el maestro Sith del SARS y a Shi como su aprendiz ascendente. Sí que compartieron recursos; por ejemplo, Baric envió ratones transgénicos con receptores pulmonares humanos a Wuhan. Pero después de su colaboración inicial, los dos centros parecían más bien rivales. Estaban compitiendo por identificar los coronavirus peligrosos, calcular la potencial amenaza y desarrollar contramedidas como vacunas.

En el caso de Baric, la investigación comenzó a finales de la década de 1990. Los coronavirus se consideraban de bajo riesgo en aquel entonces, pero sus estudios sobre la genética que permitía que ingresaran en las células humanas lo convencieron de que algunos podrían estar a solo unas pocas mutaciones de saltar la barrera de las especies.

Esa corazonada se confirmó en 2002-2003, cuando el SARS apareció en el sur de China, infectando a 8.000 personas. Por muy malo que fuera, Baric resalta que con el SARS esquivamos una bala. La enfermedad no se transmitía de una persona a otra hasta aproximadamente un día después de la aparición de síntomas graves, lo que facilitaba el confinamiento a través de las cuarentenas y el rastreo de contactos. Solo 774 personas murieron en ese brote, pero si se hubiera transmitido tan fácilmente como el SARS-CoV-2, "habríamos tenido una pandemia con una tasa de mortalidad del 10 %. Así de cerca estuvo la humanidad ", asegura Baric.

Por muy tentador que fuera descartar el SARS como evento único, en 2012 surgió el MERS que infectaba a personas en el Medio Oriente. El investigador recuerda: "Para mí, personalmente, esa fue la llamada de atención de que los reservorios animales deben tener muchas, muchas más cepas preparadas para el movimiento entre especies".

Para entonces, el equipo de Shi ya estaba descubriendo ejemplos de tales peligros, porque llevaba años tomando muestras de murciélagos en el sur de China para localizar el origen del SARS. El proyecto fue parte de un esfuerzo mundial de observación viral encabezado por la organización sin ánimo de lucro EcoHealth Alliance de EE. UU., que tiene ingresos anuales de más de 13,4 millones de euros, más del 90 % de subvenciones gubernamentales, y tiene su oficina en Nueva York (EE. UU.), pero se asocia con distintos grupos de investigación locales en otros países para realizar trabajo de campo y de laboratorio. El WIV fue su joya de la corona, y el presidente de EcoHealth Alliance, Peter Daszak, ha sido coautor de Shi en la mayoría de sus artículos clave.

El equipo de Shi empezó a descubrir muchos virus estrechamente relacionados, tomando miles de muestras de guano, hisopos fecales y tejido de murciélago, y buscando en esas muestras las secuencias genéticas similares al SARS. En una cueva de la provincia de Yunnan (China) en 2011 o 2012, descubrieron los dos virus más cercanos, a los que denominaron WIV1 y SHC014.

A partir de una muestra fecal, Shi logró cultivar WIV1 en su laboratorio y demostrar que podía infectar directamente a las células humanas, afirmando que los virus similares al SARS, listos para saltar directamente de los murciélagos a los humanos, ya acechaban en el mundo natural. Daszak y Shi argumentaron que, según ese hallazgo, los coronavirus de murciélagos representaban una "amenaza global sustancial". Los científicos tenían que encontrarlos y estudiarlos antes de que nos encontraran a nosotros, opinaban.

Muchos de los otros virus no se pudieron cultivar, pero el sistema de Baric proporcionó una forma de probar rápidamente sus espigas introduciéndolas en virus similares. Cuando la quimera que creó usando SHC014 demostró ser capaz de infectar las células humanas, Daszak dijo a la prensa que estas revelaciones deberían "mover este virus de la categoría de posible patógeno emergente a peligro claro y presente".

Para otros, se trataba del ejemplo perfecto de los peligros innecesarios de la ciencia de la ganancia de función. "El único impacto de este trabajo es la creación, en un laboratorio, de un nuevo riesgo no natural", dijo a Nature el microbiólogo de la Universidad de Rutgers (EE. UU.) Richard Ebright, que desde hacía mucho tiempo se mostraba crítico con este tipo de investigación.

Para Baric, la situación tenía más matices. Aunque su creación podría ser más peligrosa que el virus original adaptado al ratón que había usado como base, todavía era débil en comparación con el SARS, ciertamente no se parecía al supervirus que el senador Paul sugeriría más tarde.

Al final, las medidas de restricción de los NIH nunca se han puesto en práctica. Incluían una cláusula sobre excepciones "si el responsable de la agencia de financiación determina que la investigación es urgentemente necesaria para proteger la salud pública o la seguridad nacional". No solo se permitió que los estudios de Baric avanzaran, sino también todos los que habían solicitado exenciones. Las restricciones de financiación se levantaron en 2017 y se sustituyeron por un sistema más permisivo.

Trajes y respiradores de Tyvek

Si el NIH estaba buscando a un científico para que los reguladores se sintieran cómodos con la investigación de ganancia de función, Baric era la opción obvia. Durante años había insistido en las medidas de seguridad adicionales, y se esforzó en señalarlas en su artículo de 2015, como si estuviera modelando el camino a seguir.

Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de EE. UU. reconocen cuatro niveles de bioseguridad y recomiendan qué patógenos deben analizarse en qué nivel. El nivel de bioseguridad 1 es para los organismos no peligrosos y prácticamente no requiere precauciones: solo usar una bata de laboratorio y guantes según sea necesario. BSL-2 es para los patógenos moderadamente peligrosos que ya son endémicos en el área, y están indicadas algunas intervenciones relativamente leves: cierre de puertas, usar protección para los ojos, desechar los materiales residuales en una autoclave. BSL-3 es donde las cosas se ponen serias. Es para los patógenos que pueden causar enfermedades graves a través de la transmisión respiratoria, como la gripe y el SARS, y los protocolos asociados incluyen múltiples barreras para evitar el escape. Los laboratorios tienen dos puertas con cerrojo y cierre automático; el aire se filtra; el personal usa PPE completo y mascarillas N95 y está bajo vigilancia médica. BSL-4 es para los peores de todos, como el virus del Ébola y el de Marburgo: al arsenal de protección se añaden trajes como los de astronautas que se van a la Luna y otros sistemas específicos de limpieza de aire.

"No existen estándares exigibles de lo que se debe hacer y de lo que no. Depende de los países, de las instituciones y de los científicos individuales", Filippa Lentzos, King's College de Londres.

En el laboratorio de Baric, las quimeras se estudiaban en BSL-3, con medidas adicionales como los trajes de Tyvek, dos pares de guantes y respiradores de aire comprimido para todos los trabajadores. Los equipos locales de primeros auxilios participaban en simulacros regulares para familiarizarse con el laboratorio. Todos los trabajadores se supervisaban para detectar las infecciones y los hospitales locales tenían procedimientos establecidos para los científicos. Probablemente era una de las instalaciones BSL-3 más seguras del mundo. Pero eso tampoco fue suficiente para evitar algunos errores a lo largo de los años: algunos científicos incluso fueron mordidos por ratones portadores de virus. Pero no se produjeron infecciones.

Patógenos nuevos

En 2014, el NIH otorgó una subvención por cinco años de 3,15 millones de euros a EcoHealth Alliance para estudiar el riesgo de la aparición de más coronavirus transmitidos por murciélagos en China, mediante el mismo tipo de técnicas en las que Baric había sido pionero. Para una parte de ese trabajo se subcontrataba el Instituto de Virología de Wuhan.

Dos años más tarde, Daszak y Shi publicaron un artículo que informaba de cómo el laboratorio chino había diseñado diferentes versiones del WIV1 y había probado su infecciosidad en células humanas. El artículo anunció que el instituto había desarrollado su propio sistema de genética inversa, siguiendo el ejemplo de los estadounidenses. También incluía un detalle preocupante: el trabajo, que fue financiado en parte por la subvención del NIH, se había realizado en un laboratorio BSL-2. Eso significaba que los mismos virus que Daszak consideraba un peligro claro y presente para el mundo se estaban estudiando en condiciones que, según Richard Ebright, coincidían con "el nivel de bioseguridad del trabajo de un dentista en EE. UU."

Ebright cree que un factor importante fue el coste y la inconveniencia de trabajar en las condiciones de alta contención. La decisión del laboratorio chino de trabajar en BSL-2, según Ebright, habría "incrementado las tasas de progreso, en igualdad de condiciones, en un factor de 10 a 20", una gran ventaja.

En efecto, el trabajo en el WIV avanzaba rápidamente. En 2017, Daszak y Shi siguieron con otro estudio, también en BSL-2, que superó el trabajo de Baric en Carolina del Norte. El WIV seguía descubriendo docenas de nuevos coronavirus similares al SARS en las cuevas de murciélagos, e informó de haber creado quimeras con ocho de ellos fusionando las espigas de los nuevos virus en el chasis del WIV1. Dos de ellos se replicaban bien en las células humanas. Eran, a todos los efectos, patógenos nuevos.

La revelación de que el WIV trabajaba con virus similares al SARS en condiciones de seguridad inadecuadas ha llevado a algunas personas a replantear la posibilidad de que el SARS-CoV-2 pudiera haber surgido de algún tipo de incidente de laboratorio. "Se ha metido la pata", le dijo al periodista Donald McNeil Jr. el virólogo de la Universidad de Columbia (EE. UU.) Ian Lipkin, coautor del artículo fundamental que argumenta que la COVID-19 debe haber tenido un origen natural. Y añadió: "No debería haber sucedido. La gente no debería analizar virus de murciélagos en laboratorios BSL-2. Mi punto de vista ha cambiado".

Pero el WIV no incumplió ninguna norma por trabajar en un BSL-2, asegura la experta en bioseguridad del King's College de Londres (Reino Unido) Filippa Lentzos. "No existen estándares exigibles de lo que se debe hacer y lo que no. Depende de los países, de las instituciones y de los científicos individuales". Y en China, afirma que el vertiginoso incremento de la investigación biológica de alta tecnología no ha ido acompañado de un aumento equivalente en la supervisión.

En un correo electrónico, Zhengli Shi explicó que seguía las reglas chinas similares a las de Estados Unidos. Los requisitos de seguridad dependen del virus que se esté estudiando. Dado que no se ha confirmado que los virus de murciélagos como el WIV1 causen enfermedades en los seres humanos, su comité de bioseguridad recomendó BSL-2 para diseñarlos y probarlos, y BSL-3 para cualquier experimento con animales.

En respuesta a las preguntas sobre la decisión de realizar la investigación en las condiciones BSL-2, Daszak envió una declaración de EcoHealth Alliance indicando que la organización "debe seguir las leyes locales de los países en los que trabajamos" y que los NIH habían determinado que la investigación "no era ganancia de función".

Cuestionar a China

No existe una ley que prohíba una seguridad de laboratorio más estricta y, según Baric, estos virus la merecen. El investigador afirma: "Nunca diría que WIV1 o SHC014 deberían estudiarse en BSL-2, porque se pueden cultivar en células humanas primarias. Existe cierto riesgo con esos virus. No tenemos ni idea de si en realidad podrían causar una enfermedad grave en un ser humano, pero hay que ser precavido... Si alguien estudia un centenar de diferentes virus de murciélagos, es posible que no siempre tenga tanta suerte ".

Desde que comenzó la pandemia, Baric no ha hablado mucho sobre los posibles orígenes del virus ni sobre sus homólogos chinos. En varias ocasiones, sí ha señalado las preocupaciones sobre la seguridad en el WIV. En mayo de 2020, cuando pocos científicos estaban dispuestos a considerar una posible fuga de laboratorio públicamente, Baric publicó un artículo en el que reconocía que "la especulación sobre el escape accidental del laboratorio probablemente persistiría, dadas las grandes colecciones de muestras del viroma de murciélagos almacenadas en los laboratorios del Instituto de Virología de Wuhan, la proximidad de la instalación al lugar del primer brote y los procedimientos operativos en el centro". Y señaló el artículo sobre BSL-2 de Daszak y Shi, en caso de que alguien no entendiera de lo que hablaba.

Foto: Ralph Baric de la Universidad de Carolina del Norte es especialista en la ingeniería genética de los coronavirus como parte de su investigación sobre las vacunas y medicamentos. Foto de cortesía.

Los Institutos Nacionales de Salud también han revisado sus vínculos con el laboratorio de Wuhan. En abril de 2020, los NIH dieron por finalizada su subvención a EcoHealth Alliance para la investigación de los virus de murciélagos. En una carta de seguimiento enviada a Daszak el 8 de julio, los NIH ofrecieron restablecer la subvención, pero solo si EcoHealth Alliance podía disipar sus preocupaciones, y se señalaron los informes de que el WIV "había estado realizando investigaciones en sus instalaciones en China que planteaban graves preocupaciones sobe la bioseguridad" para otros países. Se añadió: "Nos preocupa que el WIV no haya cumplido con los requisitos de seguridad de acuerdo con la subvención y que EcoHealth Alliance no haya cumplido con sus obligaciones de supervisar las actividades de su subbeneficiario".

El código genético del SARS-CoV-2 no se parece al de ningún virus sobre el que se sepa que el WIV estaba cultivando en su laboratorio, como el WIV1, y Baric todavía cree que la propagación natural es la causa más probable. Pero también conoce suficientemente bien los complicados riesgos del trabajo para poder ver un posible camino hacia los problemas. Es por eso que, en mayo de este año, se unió a otros 17 científicos en una carta publicada en la revista Science para pedir una investigación exhaustiva del laboratorio que antes era su colaborador y de sus prácticas. Quiere saber qué barreras existían para evitar que un patógeno se escapara a la población de 13 millones de habitantes de Wuhan, y posiblemente al mundo.

Baric concluye: "Seamos realistas: habrá virus desconocidos en el guano, o en los hisopos orales, que a menudo se sacan. Y si alguien intenta cultivar un virus, va a introducir las nuevas cepas en las células de cultivo. Algunas crecerán. Se crean recombinantes únicos. Y si eso se hacía en un BSL-2, entonces hay preguntas que se tienen que hacer".