La caída de los costes de secuenciación del ADN ha permitido a los científicos explorar la complejidad genética del cáncer con un peine cada vez más fino, descubriendo un número cada vez mayor de mutaciones genéticas que llevan al cáncer. Actualmente, este conocimiento genético se está utilizando para el desarrollo directo de fármacos mediante pruebas de compuestos específicos en 1.000 líneas de células cancerígenas que incorporan muchas de estas mutaciones. Los hallazgos ayudarán a las empresas farmacéuticas a diseñar ensayos clínicos para que incluyan sólo los pacientes más propensos a responder a un fármaco. En última instancia, los médicos esperan poder detectar el tumor de un paciente y elegir el fármaco más eficaz en función de su perfil genético específico.

Si bien ya hay en el mercado varios fármacos contra el cáncer, tales como Gleevec y Herceptin, dirigidos a moléculas específicas, la eficacia de la mayoría de estos medicamentos depende de una sola mutación genética o de un marcador molecular en el tumor. Los científicos aseguran que la incorporación de la diversidad de la genómica del cáncer en mayor detalle permitirá un tratamiento más personalizado para un mayor número de pacientes.

"La comprensión de las formas en que los genomas individuales de los cánceres se rompen es clave para un tratamiento eficaz, especialmente con los agentes dirigidos a molecular específicas", señala Andy Futreal, codirector del Proyecto del Genoma del Cáncer en el Wellcome Trust Sanger Institute, con sede en Hinxton, Reino Unido. Futreal está supervisando el estudio más grande hasta la fecha para correlacionar la genética con la respuesta a los medicamentos contra el cáncer, en colaboración con científicos del Hospital General de Massachusetts.

Los investigadores examinarán 400 compuestos de 1.000 líneas celulares de cáncer derivadas de varios tipos de tumores. (Los esfuerzos previos para detectar nuevos fármacos en líneas celulares de cáncer se han centrado sólo en decenas de líneas diferentes). Colectivamente, las células poseen cerca de 70 mutaciones genéticas relacionadas con el cáncer, entre el 50 y el 80 por ciento de las mutaciones descubiertas hasta la fecha. "El alcance de nuestra caracterización genómica es incomparable", afirma Cyril Benes, director del Centro para Terapias Moleculares en el Mass General. "Es esta amplia combinación de conjuntos de datos que nos permite mirar a múltiples factores que influyen en la respuesta a los fármacos." Eventualmente, los científicos pretenden secuenciar toda la región codificadora de proteínas de todas las líneas celulares, lo que les permitiría un análisis aún más exhaustivo.

"A menudo puede haber múltiples mutaciones que hay que considerar conjuntamente para determinar si un medicamento es eficaz o no", señala Levi Garraway, investigador del Broad Institute, con sede en Cambridge, Massachussets. Garraway está comenzando un estudio de investigación similar en colaboración con la empresa farmacéutica suiza Novartis.

Los compuestos que se que se investigarán en el estudio Mass General/Wellcome incluyen tanto las quimioterapias tradicionales, que pueden afectar tanto a los tejidos sanos como a los cancerosos, y fármacos dirigidos a moléculas específicas, diseñados para atacar una un defecto genético específico de las células cancerosas. Los investigadores también están trabajando con las empresas farmacéuticas para probar nuevos compuestos que se encuentren en o cerca de las primeras etapas de ensayo clínico. Las empresas farmacéuticas pueden utilizar los resultados para definir el perfil genético del paciente más susceptible a responder a un tratamiento. La concentración de ensayos clínicos de esta manera debería acelerar el proceso, y puede permitir incluso la aprobación de algunos medicamentos que han fracasado en la población en general. "Creo que éste es el principal motivo por el que vendrán a nosotros", indica Benes.

Los resultados iniciales del estudio, publicados la semana pasada, han identificado algunas mutaciones del cáncer previamente conocidas, como un gen llamado BRAF, que afectan a la eficacia de los fármacos, lo que confirma que este enfoque funciona. En anteriores trabajos mostraron que las mutaciones en este gen afectan a lo bien que los pacientes con melanoma responden a ciertos medicamentos. "Sin embargo, tenemos un análisis mucho más complejo en curso que muestra las combinaciones de mutaciones parece que orquestan la respuesta", señala Benes. Los investigadores están publicando los datos a disposición del público.

Sus resultados también podrían ayudar al desarrollo de pruebas de diagnóstico diseñadas para capturar una instantánea genética del tumor de un individuo. Foundation Medicine, una startup con sede en Cambridge, Massachussets, está desarrollando una de esas pruebas. "El objetivo es generar tests diagnósticos que sean amplios y consoliden la información en alteraciones genéticas determinadas, actualmente asociadas con la respuesta y la resistencia en una sola prueba, de forma que no sea necesario realizar docenas de pruebas", señala Garraway, cofundador de la empresa. "Los que trabajamos en Foundation mantendremos un ojo en los resultados de estos recursos para determinar si los marcadores que surgen deberían formar parte de una prueba de este tipo."