En la década de 1950, el virólogo Albert Sabin intentó mejorar la vacuna contra la polio. Con ese objetivo, su laboratorio infectó los cerebros de ratones, chimpancés y monos con el virus responsable de la enfermedad. Querían comprobar si el patógeno cambiaba y si podían surgir algunas versiones más débiles.

Con el tiempo lograron aislar versiones del virus de la polio que, aunque aun podían infectar a las personas, ya no causaban parálisis. Las denominadas cepas atenuadas de Sabin se convirtieron en la famosa vacuna oral contra la polio que empezó a administrarse en un terrón de azúcar a miles de millones de niños.

Ahora, según los investigadores, la biología sintética ha encontrado una manera de crear una forma debilitada del coronavirus pandémico que causa la COVID-19. Aunque el enfoque sigue siendo una posibilidad remota en la carrera de las vacunas, el coronavirus atenuado podría formularse en gotas nasales de bajo coste para su uso masivo.

La start-up detrás de la nueva versión del SARS-CoV-2, llamada Codagenix, está trabajando con Serum Institute of India, con sede en Pune (India), considerado el mayor fabricante de vacunas del mundo. Según sus planes, los primeros voluntarios recibirán el virus de diseño sintético a partir de noviembre, en las pruebas iniciales de seguridad con humanos en Reino Unido.

Para generar anticuerpos, los candidatos más avanzados en las vacunas contra la COVID-19, incluidos los de AstraZeneca y Moderna Pharmaceuticals, exponen a una persona a solo una parte del virus, la "espiga" o gancho en forma de corona que le da nombre.

La posible ventaja de una vacuna que utiliza una cepa viva atenuada consiste en que el cuerpo se enfrentará a todo el virus y podrá reaccionar ante él. La gente lo "contraerá" por la nariz y el virus incluso crecería dentro. En teoría, eso podría provocar la formación no solo de anticuerpos, sino también de células T y de otras formas especializadas de inmunidad en el conducto nasal, lo que conduciría a una protección más amplia.

La idea de infectarse por coronavirus a propósito puede parecer aterradora, pero las vacunas con virus atenuados en realidad son muy comunes. La vacuna contra la gripe para niños FluMist contiene el virus de influenza debilitado. Serum Institute vende 750.000 dosis al año de vacunas que utilizan sarampión vivo. La única enfermedad que se ha erradicado con éxito en todo el mundo, la viruela, fue eliminada con inyecciones del virus vivo.

El director del Serum Institute, Rajeev Dhere, afirma: "Si queremos una respuesta inmunitaria completa, entonces debemos imitar el curso de la enfermedad. Esto solo se puede llevar a cabo con una vacuna viva atenuada".

Recrear el virus

En el pasado, encontrar una cepa atenuada para usar como vacuna era un proceso complejo, asegura el asesor de Codagenix Stanley Plotkin, quien participó en los primeros estudios sobre la polio. Eso se debe a que el virus se desarrollaba en células de otras especies y se esperaba a que apareciera una cepa más débil por casualidad, un proceso que puede llevar 10 años. A veces, nunca se consigue encontrar una cepa que se comporte adecuadamente.

Un nuevo enfoque surgió en 2002 cuando el virólogo de la Universidad de Stony Brook (EE. UU.) Eckard Wimmer causó sensación al crear un virus infeccioso de la polio únicamente a partir de sus instrucciones genéticas. Fue la "primera creación de vida en un tubo de ensayo", según los titulares de los periódicos, y también una posible amenaza de bioterrorismo.

Algunos tildaron de irresponsable la demostración de Wimmer. Pero la tecnología para generar virus a partir de sus datos también abre una ventana de creatividad a los investigadores, ya que ese procedimiento permite reescribir los genes virales de la forma que quieran. "Ahí es donde entra en juego la biología sintética, la edición del genoma. La evolución, que tardó años en ocurrir, se podría reducir a días. Lamentablemente, la pandemia ha creado una oportunidad para esta tecnología", explica el biólogo de la Universidad de Yale (EE. UU.) Farren Isaacs. 

En lugar de crear gérmenes peligrosos, Wimmer y el entonces miembro de su laboratorio y actual director ejecutivo de Codagenix, J. Robert Coleman, comenzaron en 2008 a mostrar que la biología sintética se podía usar para diseñar versiones atenuadas de la polio mediante una estrategia que denominaron "ingeniería sintética de virus atenuados" o, también de forma más estrambótica, "muerte por mil cortes".

Para comprender el proceso, hay que entender que los genes funcionan mediante un código de tres letras llamados codones. Para producir proteínas, una célula busca estos codones de tres letras para determinar qué aminoácido añadir a la proteína que está fabricando. Pero resulta que el código genético es redundante. El alfabeto genético permite escribir 64 codones, pero solo hay 20 aminoácidos para producir. Por ejemplo, existen cuatro codones que codifican el mismo aminoácido, la serina.

La manera en la que la evolución ha manejado esa redundancia también es importante. Cada forma de vida usa las mismas reglas, pero hay preferencia por usar ciertos codones o pares de codones en función de si se trata de una bacteria, un ser humano o una estrella de mar.

Como era de esperar, los virus que secuestran las células para copiar sus proteínas, han desarrollado preferencia por los mismos codones que las células humanas. Pero las elecciones de la evolución se pueden revertir en un laboratorio, en un proceso que Codagenix denomina "desoptimización". Coleman asegura que la empresa ha creado versiones de coronavirus cuyos genes contienen 240 mutaciones que cuentan con algunos de los codones de peor desempeño.

El resultado: el virus diseñado se ve exactamente igual por fuera, pero tiene un "pedal de freno virtual" por dentro, lo que hace que se replique mucho más despacio. El coronavirus generalmente puede crear 100 millones de copias de sí mismo dentro de una célula en aproximadamente un día, pero Coleman explica que la versión desoptimizada se copia a sí misma a la mitad de velocidad en el laboratorio. Dentro de una persona, podría ser menos eficaz por un factor de hasta 1.000, lo que daría más tiempo de respuesta al sistema inmunitario.

Pero no todos los científicos creen que una vacuna viva vaya a tener un papel clave en la lucha contra la COVID-19. "Es un virus estúpido y fácil de vacunar", opina el especialista del Instituto de Investigación Scripps Michael Farzan. Cree que la mayor vulnerabilidad del SARS-CoV-2 es su proteína espiga, y que ella es un buen objetivo para los anticuerpos que otras vacunas sí pueden generar. Y añade: "Los virus vivos atenuados solo se necesitan cuando no existe otra opción más segura. En este caso, conlleva un riesgo innecesario. No hace falta que un virus vivo se multiplique dentro de nuestros organismos".

Serum Institute, que vende vacunas principalmente en el mundo en desarrollo, está trabajando para fabricar cuatro posibles vacunas contra el coronavirus, incluidas las pioneras de la Universidad de Oxford (Reino Unido) y de la empresa de biotecnología estadounidense Novavax, que se encuentran en etapas avanzadas de ensayos, pero no hay garantía de que funcionen y podría haber escasez de suministro.

Dhere se refiere a la vacuna viva como una especie de plan de respaldo. Estas vacunas se fabrican con tecnología antigua y bien comprobada y se pueden administrar sin aguja. Y explica: "La vacuna oral contra la polio tiene tanto éxito en todo el mundo porque solo hay que administrar unas gotas en la boca de los niños. No se necesita una gran parafernalia médica. Así que hemos pensado que, durante la pandemia, la versión más simple de una vacuna es la que mejor podría lograr miles de millones de dosis. Al llegar a una escala masiva, pensamos que el mejor enfoque será el intranasal".

Riesgo de reversión

¿Cuáles son los riesgos? Un virus atenuado aún puede ser peligroso para las personas con sistemas inmunitarios débiles. Otro riesgo consiste en que un virus debilitado pueda "revertir" a su forma más peligrosa. Coleman admite: "Siempre nos preguntan si se revertirá".

Eso ocurre con la polio. En las últimas décadas, se han producido más brotes por cepas de vacunas que por el virus natural. Según Plotkin, eso se debe a que solo "relativamente pocas" mutaciones distinguen las cepas vacunales de Sabin de la polio natural, y el virus atenuado (que se multiplica dentro de las personas e incluso se propaga entre ellas) puede volver a mutar con el tiempo a su forma original.

Por el contrario, el coronavirus "desoptimizado" cuenta con varios cientos de cambios genéticos. Las posibilidades de que la evolución encuentre una manera de deshacer incluso una fracción de ellas son matemáticamente insignificantes. Para Dhere, directamente "es imposible".

Considera que un mayor riesgo que el de que la cepa de la vacuna vuelva a la forma peligrosa, sería que el coronavirus natural mute de tal manera que ciertas vacunas pierdan eficacia. El coronavirus no ha cambiado sustancialmente hasta ahora: de hecho, ha sido bastante estable. Sin embargo, si la proteína espiga cambiara, los principales candidatos a vacuna podrían volverse menos efectivos porque solo se dirigen a esa molécula.

Una vacuna viva atenuada podría no tener ese problema porque incluye todas las partes del virus. Dhere concluye: "No queremos tener que perseguir al virus si cambia. [Pero si lo hace], todavía tendríamos una vacuna similar al 99 %".