La startup Contellation Pharmaceuticals tiene como objetivo desarrollar fármacos que traten una amplia gama de enfermedades mediante la manipulación de uno de los mecanismos fundamentales por los cuales las células controlan la expresión de los genes: la epigenética. Gracias al diseño de compuestos que alteren la actividad de las enzimas que enrollan y desenvuelven el genoma, Constellation espera desactivar genes errantes y activar aquellos que sean clave para combatir la enfermedad.

"La epigenética es el mecanismo que permite que los genes se expresen de la forma correcta espacial y temporalmente, así que es tan importante como la genética", afirma Yang Shi, profesor de patología de la Escuela de Medicina de Harvard, así como fundador de Constellation junto con David Allis, de la Universidad Rockefeller, y Danny Reinberg, de la Universidad de Nueva York. "Nuestra primera línea de ataque estará relacionada con las enzimas que o bien escriben o borran las modificaciones."

Constellation anunció la semana pasada que ha completado su segunda ronda de financiación, recaudando 22 millones de dólares, de un total de 54 millones; esto confirma lo prometedora que resulta su actividad y el potencial de los fármacos epigenéticos. La nueva inversión proviene de Third Rock Ventures, que hace dos años ayudó a lanzar a esta compañía con sede en Cambridge, Massachusetts, así como del brazo de capital riesgo del gigante farmacéutico GlaxoSmithKline, entre otros inversores.

La epigenética está relacionada con los cambios en los rasgos de la célula o las características que se heredan sin cambios en la secuencia de ADN. La regulación epigenética está controlada en su mayor parte por una serie de modificaciones químicas que alteran la forma en que el ADN se empaca, lo que a su vez hace que esos genes sean más fáciles de activar o desactivar. Este patrón natural de activación física, que está influenciado por el entorno fetal, el estrés, la dieta, el ejercicio y la exposición a componentes tóxicos, entre otras cosas, es único para cada persona. Este tipo de regulación puede empezar a ir mal durante el desarrollo de una enfermedad. Los gemelos idénticos pueden poseer patrones de modificaciones epigenéticas diferentes, lo que ayuda a explicar por qué uno de los gemelos puede desarrollar cáncer a pesar de experimentar exposiciones al entorno semejantes.

El desarrollo de fármacos para revertir estos errores se ha convertido en una actividad muy perseguida durante los últimos años, a medida que los científicos aprenden más sobre el papel fundamental que estos mecanismos desempeñan en una variedad de enfermedades, incluidas las enfermedades neurológicas y metabólicas, como por ejemplo el Alzheimer y la diabetes.

Los primeros intentos se han centrado en el cáncer; un trabajo fundacional llevado a cabo en este campo hace dos décadas mostró que la metilación del ADN puede ser mal regulada durante la formación de tumores, silenciando los genes supresores de tumores, así como otros genes. El tratamiento de las células precancerosas con un compuesto llamado azacitidina invierte la metilación del ADN, reactivando los genes y diferenciando las células para que de nuevo se conviertan en células musculares. El fármaco, aprobado más tarde por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. para las enfermedades de la médula ósea, es ahora uno de los cuatro fármacos epigenéticos aprobados, todos ellos destinados a cáncer.

A largo plazo, se tiene la esperanza de que el epigenoma también se pueda manipular para tratar una amplia variedad enfermedades distintas, desde el autismo a la depresión, pasando por trastornos del sistema inmune. Las grandes empresas farmacéuticas, incluyendo a GlaxoSmithKline y Novartis, también están explorando la epigenética, impulsadas por el éxito de estos cuatro tipos de medicamentos. "El hecho de que estos fármacos hayan demostrado ser eficaces sugiere firmemente que estamos empezando a llegar a la superficie" de lo que los medicamentos epigenéticos pueden conseguir, asegura Peter Jones, director del Norris Comprehensive Cancer Center de la Universidad del Sur de California.

Para desarrollar fármacos epigenéticos, los científicos de Constellation están, en parte, enfocándose en distintas metilasas de histonas humanas—las enzimas que unen los grupos de metilo a las proteínas sobre las que el ADN se enrolla. Puesto que hay tantos tipos distintos de estas enzimas, la expectativa es que se puedan utilizar para tratar problemas de salud específicos, y reducir al mínimo los efectos secundarios para los pacientes, afirma Robert J. Gould, presidente y director ejecutivo de Epizyme, otra startup epigenética con sede en Cambridge.

Constellation también se enfocará en el tipo de enzimas encargadas de invertir el proceso, así como en aquellas que participan en otro tipo de modificación química denominada acetilación.

El presidente y director general de Constellation, Mark A. Goldsmith, afirma que el mayor potencial está en los tratamientos combinados, emparejando los tratamientos epigenéticos con fármacos dirigidos a otras vías sinérgicas. "Esta es una forma muy eficaz de sacar partido" a la epigenética, afirma.

"La medicina y el desarrollo de fármacos han estado dominados durante 50 a 60 años por la idea de que las mutaciones genéticas causan enfermedades. Lo que estamos observando ahora es que no todo tiene que ver con las mutaciones", explica George Q. Daley, profesor de hematología y oncología del Hospital Infantil de Boston, así como miembro del comité científico asesor de Epizyme. "Especialmente en el cáncer, podría ser que las mutaciones genéticas fueran esenciales para iniciar o establecer patrones aberrantes, aunque mucho de lo que ocurre en la superficie tiene que ver con la epigenética".