La muestra de sangre llegó a Vancouver (Canadá) por mensajería el 25 de febrero. Aunque el paquete no parecía gran cosa, contenía algo de gran valor para los científicos de la empresa de biotecnología AbCellera. La sangre había sido extraída de un superviviente de coronavirus (COVID-19) de Estados Unidos. Se suponía que era la primera muestra de sangre puesta a disposición por las autoridades estadounidenses. La sangre del antiguo paciente estaba repleta de células inmunes que rebosaban anticuerpos en forma de espiga capaces de detener al nuevo coronavirus e impedir que infecte a una célula. Estas moléculas eran la respuesta inmunológica del hombre a la COVID-19 y probablemente podrían protegerle frente a un futuro segundo contagio.

Los científicos de la compañía prepararon la sangre para su análisis en un chip microfluídico donde se pueden aislar las células inmunes individuales y estudiar sus anticuerpos. En tres días, según el CEO de AbCellara, Carl Hansen, la empresa analizó cinco millones de células y encontró 500 anticuerpos diferentes excretados que se adhirieron a la proteína "espiga" del virus, probablemente bloqueándola. Cualquiera de estos anticuerpos tenía potencial de convertirse en una cura para otras personas contagiadas.

La lenta y confusa implementación  de las pruebas de diagnóstico en el mundo ha ayudado al nuevo virus a ganar más presencia y causar intensos brotes en muchos países. Pero desde que en enero la gravedad de la epidemia en China se hiciera evidente, distintas compañías farmacéuticas y biotecnológicas empezaron a buscar una cura. Entre los candidatos más prometedores se encuentran los medicamentos de anticuerpos que ya representan la mayoría de los fármacos más vendidos en Estados Unidos.

El objetivo de las empresas que analizan los anticuerpos, como AbCellera, Berkeley Lights, GenScript, Regeneron Pharmaceuticals y VIR Biotechnology, consiste en convertir la solución de una persona contra COVID-19 en un medicamento que pueda beneficiar a todos. Los anticuerpos pueden adherirse al virus y neutralizarlo. Una dosis administrada a los pacientes más enfermos podría contrarrestar la infección y disminuir la tasa de letalidad. Estos medicamentos no son vacunas, pero dado que los anticuerpos duran semanas o meses en la sangre de una persona, también podrían actuar como una vacuna temporal, por ejemplo, para proteger a los profesionales sanitarios. Si se logra encontrar, fabricar y empaquetar el anticuerpo adecuado, podría convertirse en uno de los primeros tratamientos contra COVID-19.

Eso significa que la sangre de las personas que se han curado tiene una gran demanda. La Universidad Rockefeller de Nueva York (EE. UU.) envió un correo electrónico a mediados de marzo con este texto: "¿Se ha recuperado usted de la infección por el coronavirus? ¡Si es así, los científicos necesitan su ayuda!" El centro ofreció "compensación y aparcamiento" a cualquier persona mayor de 18 años. Los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de EE. UU. realizaron su propio llamamiento unos días más tarde.

Foto: Una vista del espacio de biofabricación en Regeneron. Los anticuerpos fabricados en biorreactores podrían tratar contra COVID-19. Créditos: Regeneron

Algunos hospitales de EE. UU. están recogiendo sangre de los supervivientes, para poder realizar transfusiones directas a los pacientes con el plasma que contiene más graves. El uso de tal "suero convaleciente" empezó en enero como un tratamiento de emergencia en China, con resultados prometedores". Es cierto que no es la solución ideal, porque el suero, que tiene una gran mezcla de anticuerpos en pequeñas cantidades, no es tan potente como un medicamento fabricado, y las donaciones de sangre siguen siendo escasas. Las transfusiones directas "no son escalables" como respuesta a la COVID-19, afirma el inmunólogo de la Universidad Rockefeller Michel Nussenzweig. Aún así, la sangre de los pacientes que superan el virus tiene un incalculable valor para la búsqueda de los anticuerpos específicos y potentes que podrán identificarse y fabricarse de forma concentrada para "administrarlos a otras personas... a muchas personas", asegura.

A pesar de la promesa de los fármacos de anticuerpos, es posible que la cura no llegue a corto plazo. Las compañías de biotecnología aseguran que tendrán los tratamientos de anticuerpos listos para los ensayos dentro de dos o cuatro meses, y posiblemente en grandes cantidades dentro de medio año. Eso significa que ninguno de los medicamentos diseñados a medida llegará a tiempo para contener la primera ola de la pandemia, y es probable que ni siquiera estén disponibles en grandes cantidades para la próxima fase, que se espera para el próximo otoño en el hemisferio norte .

Nussenzweig sostiene que: "La línea de tiempo es similar a la de las vacunas: tardará aproximadamente un año".

Vacunas, fármacos y anticuerpos

Los medicamentos basados en anticuerpos son solo uno de los enfoques que se están probando. Desde el inicio del brote de COVID-19, los investigadores de medicamentos en todo el mundo han luchado para encontrar un tratamiento. Algunos han empezado estudios con distintas sustancias químicas; otros han puesto en marcha programas de aprendizaje profundo para predecir qué medicamentos podrían funcionar. Los médicos en China probaron inmediatamente los medicamentos existentes, desde los remedios herbales hasta los tratamientos para el VIH. A mediados de marzo, había más de 250 ensayos clínicos en todo el mundo, y la Organización Mundial de la Salud (OMS) había lanzado Solidarity (Solidaridad), el megaestudio global de cuatro medicamentos disponibles, incluido uno utilizado para tratar la malaria. También hay más de 60 posibles vacunas en desarrollo.

Ante una enfermedad generalizada, y una tasa de letalidad que, según algunos estudios recientes, parece ser aproximadamente 10 veces mayor que la de la gripe, el único enfoque del de disponemos consiste en medidas "no farmacológicas". Los países se están paralizando: cerrando las tiendas, aeropuertos, cafeterías, todo menos los trabajos esenciales. Las campañas sin precedentes de alejamiento y, en algunos países, el rastreo de las personas contagiadas y de sus contactos tienen como objetivo reducir la posibilidad de expansión del virus. Pero el coste económico de estas medidas ya resulta incalculable.

Cualquier medicamento capaz de acortar la duración de los síntomas, o que se demuestre efectivo para salvar la vida de los casos graves de COVID-19, podría aliviar las consecuencias más duras. Si un medicamento aumentara la esperanza de quienes acaban conectados a respiradores en unidades de cuidados intensivos, podríamos volver a nuestros trabajos mientras protegemos la vida de los débiles, ancianos y los más vulnerables. Con un tratamiento que bajara significativamente la tasa de letalidad, la COVID-19 podría ser un problema, pero no un desastre económico.

Cada gran método (medicamentos químicos convencionales, vacunas y anticuerpos) supone ventajas y desventajas. Las pastillas son fáciles de fabricar y de tomar, pero aún no se ha encontrado ninguna que funcione. Las vacunas pueden ofrecer protección, pero nadie es capaz de predecir cuándo habrá una disponible. (Como mínimo, tardará entre 12 y 18 meses. Han pasado 17 años desde que el mundo se enfrentó contra otro coronavirus anterior, el SARS, y todavía no existe una vacuna autorizada). Los anticuerpos, que se suelen administrar por el goteo intravenoso (IV), son complejos de fabricar, pero ofrecen la ventaja de que copian la propia solución del cuerpo. Entre los medicamentos "de novo", diseñados específicamente para este virus, se espera que los anticuerpos estén entre los primeros disponibles.

Cómo funcionan los medicamentos de anticuerpos

Dentro de nuestro sistema sanguíneo circulan innumerables células inmunes, cada una dotada de un anticuerpo único. Los anticuerpos se pueden comparar con sensores capaces de identificar sustancias extrañas, como gérmenes y células cancerosas. La inmensa diversidad de anticuerpos, posible gracias a la reorganización del ADN dentro de las células inmunes recién nacidas, explica por qué las personas pueden evitar muchas amenazas antes desconocidas. Si uno de los linfocitos B producidos en la médula ósea reconoce un germen, empezará a lanzar su anticuerpo en grandes cantidades. El tiempo que se necesita para desarrollar una respuesta inmunológica exitosa suele ser de aproximadamente una semana.

"En nuestro cuerpo tenemos el potencial de codificar 100.000 millones de anticuerpos diferentes".

La tecnología microfluídica de AbCellera captura linfocitos B individuales de una muestra de sangre y los divide en microcámaras, donde se pueden examinar 200.000 a la vez. Un solo experimento permite determinar cuáles de esas células producen anticuerpos capaces de unirse más fuertemente a la proteína "espiga" del coronavirus, la que utiliza para penetrar en las células humanas. Las células que producen los mejores anticuerpos se pueden extraer del dispositivo para analizar su ADN, las instrucciones para producir ese anticuerpo. Hansen detalla: "En nuestro cuerpo tenemos el potencial de codificar 100.000 millones de anticuerpos diferentes. Estas células son especiales porque recombinan su ADN, y eso es lo que nuestra tecnología puede clasificar, para encontrar la que resultaría terapéutica".

Aprender del ébola

¿Cuándo se podrá encontrar un anticuerpo contra el coronavirus y empezar a salvar vidas? La estimación temporal más optimista, según los expertos, ocurrió con el ébola, la enfermedad hemorrágica causada por el virus que se expandió en África occidental en diciembre de 2013. Esta resultó mortal en el aproximadamente 65 % de los casos, por lo que cuando llegó a los barrios marginales urbanos de Liberia e incluso apareció en EE. UU. y Europa mediante los pasajeros de aerolíneas, EE. UU. comenzó a invertir millones de euros en posibles vacunas y tratamientos.

Regeneron fue una de las compañías elegidas para desarrollar un tratamiento contra el ébola. La empresa había creado un sistema para encontrar los anticuerpos utilizando ratones genéticamente modificados con sistemas inmunológicos en parte humanos. Según el vicepresidente de Investigación de Enfermedades Infecciosas de la compañía, Christos Kyratsous, los ratones fueron expuestos a un patógeno "una y otra vez", por lo que desarrollaron anticuerpos muy potentes y completamente humanos, sin necesidad de sangre de un superviviente.

Gracias a ese enfoque, Regeneron empezó a crear un fármaco de anticuerpos contra el ébola a partir de finales de 2014, "pero cuando terminamos, la epidemia estaba disminuyendo y no tuvimos la oportunidad de usarlo", recuerda Kyratsous. Fue un ejemplo de cómo los medicamentos pueden llegar demasiado tarde para un brote o no llegar por falta de demanda. Un anticuerpo que Regeneron desarrolló para el MERS, otro coronavirus que puede saltar de camellos a humanos y que se lleva la vida del 30 % de sus víctimas, nunca se había probado en ningún paciente, afirma Kyratsous. Esa enfermedad, detectada por primera vez hace 10 años, sigue siendo tan infrecuente que ha sido imposible llevar a cabo un estudio.

"La gente piensa que si alguien entra en un centro de tratamiento, se irá en un ataúd".

El interés en el anticuerpo contra el ébola también se habría desvanecido hasta que el virus reapareció en 2018 en la República Democrática del Congo (RDC). "Entonces teníamos el medicamento listo para usar", recuerda Kyratsous. En lo que los expertos en salud pública creen que podría ser un modelo para luchar contra la COVID-19, se llevó a cabo un ensayo con 673 pacientes para comparar cuatro tratamientos.

Según Kyratsous, menos de un año después, en agosto de 2019, recibió una llamada informándole de que el ensayo se había parado. No se trataba de un fracaso sino más bien de un rotundo éxito. El cóctel de anticuerpos de Regeneron y uno del NIH (basado en un anticuerpo recogido de un superviviente de un brote de 1995) funcionó tan bien que no sería ético no dárselo a cada paciente. Solo un tercio de los pacientes tratados con estos anticuerpos fallecía. Entre los que recibieron este medicamento pronto, nueve de cada 10 sobrevivieron.

El medicamento prometió un efecto transformador. Hizo que las personas con los alarmantes síntomas del ébola fueran menos reacias a acudir a los profesionales sanitarios. "La gente piensa que si alguien entra en un centro de tratamiento, saldrá en un ataúd", destacó el director del Instituto Nacional de Investigación Biomédica de RDC, Jean-Jacques Muyembe-Tamfum, para el British Medical Journal. Y añadió: "De ahora en adelante, ya no diremos que el ébola es incurable... Tenemos un gran mensaje: un centro de tratamiento es un lugar donde es posible recuperarse y seguir viviendo".

Acelerar la búsqueda

En el caso de la COVID-19, las personas quieren saber cuándo podrán volver al trabajo y ver a sus amigos y familiares, sin poner en riesgo a los mayores. Un estudio del crucero Diamond Princess, que se convirtió en un laboratorio accidental del coronavirus, estimó que la tasa de letalidad general de las personas contagiadas por COVID-19 es del 1,3 %. Para las personas mayores de 70 años, es de cinco a 10 veces más letal. Como dice el destacado epidemiólogo de la OMS Bruce Aylward: "Esta es una de las enfermedades más graves que una persona pueda sufrir en su vida".

Si el ensayo contra el ébola, realizado en menos de un año en un país devastado por la guerra, representa el récord actual para probar un tratamiento contra un brote, el mundo debería esperar poder superar esa marca. Regeneron afirma que planea elegir dos anticuerpos contra el coronavirus, y el multimillonario fundador y CEO de la compañía, Leonard Schleifer, le aseguró al presidente estadounidense, Donald Trump, el 2 de marzo que podría tener listos los suministros en verano. El responsable afirmó: "Prevemos que, si todo va bien, a partir de agosto se podrán producir 200.000 dosis al mes en nuestra fábrica".

Se estima que hasta esa fecha, unos 60.000 estadounidenses podrían morir por COVID-19, incluso con estrictas medidas de alejamiento social en todos los estados, según las proyecciones de abril del Instituto de Evaluación y Medición de la Salud de la Universidad de Washington (EE. UU.). Existe una gran presión para acelerar el desarrollo de los medicamentos y frenar las curvas. Pero algunos expertos consideran que no es necesario saltarse pasos, ya que eso podría condenar a un medicamento más adelante. En lugar de eso, el ébola demostró que más bien se trata de invertir 10 veces más dinero para ir el doble de rápido. "No se omiten las reglas, pero sí se acortan todos los pasos", explica el médico especialista en enfermedades infecciosas de la Universidad de Maryland (EE. UU.) Myron Levine, que ha formado a equipos en África para realizar ensayos de vacunas. "Un acordeón extendido es bastante ancho, pero si se junta acaba siendo estrecho. No hay que saltarse los pasos, sino juntar el acordeón", añade.

Mientras la COVID-19 se expandía desde China, cualquier tratamiento generaba esperanzas excesivas, incluso aunque tuviera la mínima posibilidad de funcionar. Desde su cuenta de Twitter, Trump promocionó los medicamentos contra la malaria basados en la cloroquina química, a pesar de que sus potenciales beneficios están cada vez más en entre dicho, y Estados Unidos tomó medidas para que este tratamiento estuviera ampliamente disponible.

Foto: Un chip microfluídico de Berkeley Lights puede aislar las células B del sistema inmunológico y probar sus anticuerpos. Créditos: Berkeley Lights

Los pacientes de COVID-19 también han pedido medicamentos desde sus camas de la Unidades de Cuidados Intensivos (UCI), a veces tirando de las redes sociales para contactar con las empresas. Uno de los medicamentos que piden es remdesivir, un bloqueador del virus experimental fabricado por Gilead Sciences que también se encuentra en ensayos clínicos. Después de entregar cientos de dosis a pacientes gravemente enfermos de una forma "compasiva", Gilead tuvo que parar temporalmente, explicando que tenía una "demanda abrumadora".

Sin embargo, remdesivir fue un fracaso en el gran estudio del ébola. Y eso demuestra que es imposible saber qué medicamentos funcionan realmente sin hacer un ensayo controlado aleatorio, como ha advertido repetidamente el director del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) de EE. UU., Anthony Fauci, durante las sesiones informativas en la Casa Blanca. Ese tipo de prueba implica elegir a algunas personas al azar para administrarles el medicamento y a otras no, para ver si hay alguna diferencia.

Ese tipo de datos debería estar listo primero para las pastillas químicas disponibles, cloroquina y remdesivir, que ya se están dando a los pacientes en estudios organizados que involucran a miles de personas. La gran cantidad de casos de COVID-19 implica que estos estudios se podrían realizar rápidamente, y que para el verano podríamos tener pruebas de que los medicamentos funcionan, o puede que no.

Sin embargo, puede que estos tratamientos solo ayuden de forma limitada y no puedan convertirse en una cura. En ese caso, es probable que necesitemos esperar a una vacuna o a medicamentos diseñados específicamente, como los anticuerpos o productos químicos bloqueadores del virus personalizados, similares a los que acabaron frenando la epidemia del SIDA.

El reto de fabricar a escala masiva

Si la pandemia sigue creciendo, cualquiera que descubra un nuevo tratamiento sufrirá presiones para producirlo en cantidades suficientes. Eso es especialmente el caso para los anticuerpos.

Durante el ensayo del ébola, cada sujeto recibió dosis de hasta 150 miligramos por cada kilo de peso corporal, o alrededor de 10 gramos en total. Si se crea un anticuerpo contra la COVID-19, millones de personas podrían necesitarlo. Eso significa que los anticuerpos tendrían que ser fabricados literalmente por toneladas, en un proceso que consiste en separar las moléculas de los recipientes de células vivas y secarlas para conseguir el polvo. Pero a la industria de la biofabricación nunca se le ha pedido que produzca tanto de nada. Si se crea un Proyecto Manhattan de anticuerpos, había que construir fábricas lo suficientemente grandes para esta misión.

La construcción de las instalaciones de biofabricación más grandes del mundo cuestan 1.000 millones de dólares (920 millones de euros) y tienen hasta 150.000 litros de caldos burbujeando a la vez. El vicepresidente de Fabricación de KBI Biopharma, Carnley Norman, compañía que produce anticuerpos, estima que una de esas megafabricas podría producir suficientes anticuerpos para un millón de personas cada año. Pero, ¿qué pasaría si necesitáramos tratar a 10 o 100 millones de personas, y si se necesitaran altas dosis de varios anticuerpos diferentes? En el peor de los casos, el cálculo de Norman se vuelve asombroso: necesitaríamos más de 300 fábricas de este tipo, más de las que existen en el mundo hoy en día.

El responsable añade: "Si la pandemia se descontrola por completo, tendremos un problema. Si los anticuerpos se convierten en la única forma de combatirla, tendríamos que hacer algo muy extraordinario para tratar a cientos de millones de pacientes. No está claro que el aumento de la fabricación pueda mantenerse al día con el brote".

Las cantidades de un anticuerpo curativo podrían acabar severamente restringidas, lo que llevaría a tener que tomar difíciles decisiones sobre quién recibe el tratamiento y en qué país. Los médicos las compañías farmacéuticas y los gobiernos tendrían que decidirlo. Los pacientes más enfermos necesitarán más los medicamentos, pero los anticuerpos funcionan aún mejor si se administran desde el principio.  la opción de administrarlos de forma profiláctica a los profesionales sanitarios también resulta tentadora, especialmente si los suministros son limitados. Según Regeneron, solo se necesita una décima parte para proteger a alguien durante semanas que para tratar a un paciente muy enfermo.

Pero todo solo eso tocará si conseguimos un medicamento. Y algunos creen que el camino hacia un fármaco de anticuerpos, como el camino hacia una vacuna, probablemente será difícil. El director del departamento de Descubrimiento de Medicamentos Biológicos de GenScript, Liusong Yin, cuya compañía de investigación china con 50 personas haciendo pruebas de detección de anticuerpos, explica: "Tenemos que preocuparnos por la eficacia y la seguridad, porque este virus tiene algunas características únicas". Según él, si el virus muta, detenerlo exigirá cócteles de anticuerpos más complejos para atacarlo por tres o cuatro vías a la vez. Y para los casos graves, advierte, los anticuerpos a veces pueden empeorar el estado de salud de las personas al provocar una tormenta de actividad inmunológica.

Ante tales preocupaciones, cada vez hay más expertos que creen que la ciencia, y, por extensión, las inteligentes empresas de biotecnología, no deberían hacer afirmaciones excesivamente optimistas. El problema consiste en que este virus aún no se conoce bien. Los datos básicos sobre la COVID-19 todavía no se han estudiado, incluido quién es más vulnerable y por qué. Sin embargo, las empresas siguen avanzando, lo que significa que la biotecnología se está desarrollando sobre una base de incógnitas científicas. En un artículo de la revista Science, su editor, Holden Thorp, comparó ese trabajo con el de "arreglar un avión durante el vuelo mientras todavía se están dibujando sus planos". S abe que los esfuerzos podrían fallar. El editor escribió: "Me preocupa que la ciencia pueda terminar prometiendo demasiado sobre lo que es posible crear como respuesta a la enfermedad por coronavirus 2019".

Pero la alternativa es que el avión se estrelle. Y los pocos que corren para encontrar una cura están listos para aceptar ese destino.