Nada más conocerla, resulta imposible darse cuenta de que Ipek Kuzu sufre de una rara enfermedad genética. Esta niña de tres años juega sola durante horas, contenta, con sus coches de juguete y "cocina" en su cocina imaginaria. Pero no está bien. No se mantiene muy estable de pie y no habla mucho, y si no se hace nada, podría morir cuando tenga unos 25 años. Ipek sufre ataxia-telangiectasia (AT), una enfermedad causada por un error en su ADN que causa la pérdida de células cerebrales, además de un alto riesgo de infección y cáncer.

Es el tipo de problema por el que los médicos niegan con la cabeza para no tener que decir que no hay mucho que hacer. Pero el padre de Ipek, Mehmet, y su madre, Tugba, esperan que ese no sea su destino. Gracias, en parte, a la persistencia de Mehmet, que trabaja como programador en Google, en enero Ipek se convirtió en una de las primeras pacientes de EE. UU. en recibir un medicamento genético hiperpersonalizado, diseñado para tratar una mutación única. Ese medicamento para una sola persona, creado para ella por el médico de Boston (EE. UU.) Timothy Yu, se llama "atipeksen", con la referencia a "AT" e "Ipek".

Para producir atipeksen, Yu se basó en algunos recientes éxitos biotecnológicos como la terapia génica. Algunos medicamentos nuevos, incluidas las terapias contra el cáncer, abordan la enfermedad mediante la manipulación directa de la información genética que hay en las células del enfermo. Ahora los científicos como Yu creen que pueden modificar dichos tratamientos como si fueran programas informáticos. Cambiar el código y reprogramar el medicamento abre la posibilidad de tratar muchas enfermedades genéticas, incluso las que son tan raras como la de Ipek.

En teoría, esta nueva estrategia podría ayudar a millones de personas que viven con alguna enfermedad rara, de las cuales, la gran mayoría son causadas por mutaciones genéticas y carecen de tratamiento. Los reguladores estadounidenses aseguran que el año pasado se presentaron más de 80 solicitudes para permitir tratamientos genéticos para individuos o grupos muy pequeños, y que se podrían tomar decisiones para que los medicamentos hechos a medida sean más fáciles de probar. A continuación vendrán las nuevas tecnologías, incluidos los tratamientos personalizados de edición de genes basados en CRISPR.

Mientras Ionis tardó décadas en perfeccionar su medicamento, Yu acaba de establecer un récord: tardó solo ocho meses en crear milasen, probarlo en animales y convencer a la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos para que le permitiera inyectarlo en la columna vertebral de Mila.

El empresario de biotecnología y fundador de Ionis Pharmaceuticals de Carlsbad, California (EE. UU.), Stanley Crooke, afirma: "Nunca pensé que estaríamos en condiciones de ser siquiera capaces de tratar de ayudar a estos pacientes. Es un momento fascinante".

Medicamentos antisentido

En la actualidad, las aseguradoras médicas no cubren los medicamentos genéticos individualizados, y ninguna farmacéutica los está fabricando (aunque algunas planean hacerlo). Solo unos pocos pacientes los han recibido, generalmente después de heroicas hazañas de presiones y recaudación de fondos. Y no es coincidencia que los programadores como Mehmet Kuzu, que se dedica a la privacidad de datos, se encuentren entre los primeros en buscar los medicamentos individualizados. El director científico de la Fundación Christopher y Dana Reeve, Ethan Perlstein, explica: "Como informáticos, lo entienden. Todo esto tiene que ver con el código".

La organización sin ánimo de lucro AT Children's Project financió la mayor parte del coste de diseño y producción del medicamento de Ipek. Para el empresario Brad Margus, quien creó la fundación en 1993 después de que sus dos hijos fueran diagnosticados con AT, el cambio entre entonces y ahora no podría ser más drástico. El responsable afirma: "Hemos recaudado mucho dinero, hemos financiado muchas investigaciones, pero resulta muy frustrante que la biología se haya vuelto cada vez más compleja. Ahora, de repente se nos presenta esta oportunidad de solucionar el problema en su origen".

Ipek tenía solo unos meses cuando su padre empezó a una cura. Un amigo genetista le envió un artículo sobre un posible tratamiento para su forma exacta de AT, y Kuzu voló desde California hasta Los Ángeles (EE. UU.) para reunirse con los científicos responsables de esa investigación. Pero le dijeron que nadie había probado el medicamento en personas: "Necesitamos muchos años más para que esto suceda".

Foto: el médico del Hospital Infantil de Boston Timothy Yu. Foto de cortesía (Yu)

Kuzu no podía esperar tanto. Cuando regresó de Los Ángeles, Margus le enseñó un vídeo de una charla de Yu en la que describía cómo planeaba tratar a una niña con la enfermedad de Batten (otro trastorno neurodegenerativo diferente), algo que los medios de comunicación acabarían destacando como "una sorprendente ilustración de la medicina genómica personalizada". Kuzu se dio cuenta de que Yu estaba usando la misma tecnología genética que los científicos de Los Ángeles consideraban un sueño imposible.

Esa tecnología se llama "antisentido". Dentro de una célula, el ADN codifica información para producir proteínas. Sin embargo, entre el ADN y la proteína, se encuentran unas moléculas mensajeras llamadas ARN que transportan la información del gen fuera del núcleo. Las moléculas antisentido serían la imagen especular (o hebra complementaria) que se adhiere a los mensajes específicos de ARN, letra por letra, impidiendo que se conviertan en proteínas. De esta manera es posible silenciar un gen y, a veces también, corregir errores.

Aunque los primeros medicamentos antisentido aparecieron hace 20 años, su primer gran éxito fue en 2016, cuando el medicamento nusinersen, fabricado por Ionis, fue aprobado para tratar a los niños con atrofia muscular espinal, una enfermedad genética que de otro modo les quitaría la vida alrededor de su segundo cumpleaños.

Como especialista en secuenciación genética, Yu nunca había trabajado con antisentido, pero cuando identificó el error genético que causaba la enfermedad de Batten en su joven paciente, Mila Makovec, vio claramente que no tenía que parar allí. Si él sabía cuál era el error genético, ¿por qué no crear un medicamento genético? El médico recuerda: "De repente se me encendió la bombilla. ¿No se podría intentar revertir esto? Fue una idea tan tentadora y simple, que básicamente fuimos incapaces de ignorarla".

Yu admite que fue un paso valiente sugerir su idea a la madre de Mila, Julia Vitarello. Pero no empezaba desde cero. En una demostración de cómo podrían llegar a ser los medicamentos biotecnológicos modulares, situó milasen en la misma estructura química que el medicamento de Ionis, salvo que, en este caso, el objetivo genético era la mutación particular de Mila. Mientras Ionis tardó décadas en perfeccionar su medicamento, Yu estableció un récord: tardó solo ocho meses en crear milasen, probarlo en animales y convencer a la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) de EE. UU. para que le permitiera inyectarlo en la columna vertebral de Mila.

El director científico de Checkmate Pharmaceuticals, de Cambridge, Massachusetts (EE. UU.), Art Krieg, apunta: "La diferencia está en que alguien como Tim Yu es capaz de desarrollar un medicamento sin conocimiento previo de esta tecnología".

Código fuente

Cuando se corrió la voz sobre milasen, Yu recibió llamadas de más de un centenar de familias pidiendo ayuda. Eso puso al médico de Boston en una posición difícil. Yu tiene planes de probar la tecnología antisentido para tratar a una docena de niños con diferentes enfermedades, pero es consciente de que el enfoque no es adecuado para todos, y aún está estudiando qué enfermedades podrían ser más susceptibles. Y nunca es simple ni barato. Cada nueva versión de un medicamento puede comportarse de manera diferente y requiere costosas pruebas de seguridad en animales.

Kuzu tenía la ventaja de que los investigadores de Los Ángeles ya habían demostrado que el antisentido podría funcionar. Además, Margus aceptó que el A-T Children’s Project financiara la investigación. Pero no hubiera sido justo hacer el tratamiento solo para Ipek si lo pagaba la Fundación. Así que Margus y Yu decidieron probar los medicamentos antisentido en las células de tres pacientes jóvenes con AT, incluida Ipek. Después, se elegiría al niño o niña cuyas células respondían mejor.

Foto: Ipek podría no sobrevivir más allá de los 20 años sin tratamiento. Créditos: Matthew Monteith

Mientras esperaba los resultados de la prueba, Kuzu recaudó alrededor de 180.000 euros de amigos y compañeros de trabajo en Google. Un día, recibió un correo electrónico de otra empleada de Google que estaba recaudando fondos para ayudar a una niña enferma. Mientras lo leía, Kuzu se sintió muy identificado: su compañera, Jennifer Seth, también trabajaba con Yu.

La hija de Seth, Lydia, nació en diciembre de 2018 y siendo bebé se le descubrió que tenía una mutación que causaba convulsiones y que podría conducir a graves discapacidades. El esposo de Seth y bien conectado emprendedor de Silicon Valley (EE. UU.), Rohan, se refiere a este problema como una "pequeña mutación aleatoria" en su "código fuente". La familia ha recaudado casi dos millones de euros, en gran parte de sus compañeros de trabajo.

Medicamento personalizado

Yu ya iba a darle a Kuzu las buenas noticias: las células de Ipek eran las que mejor habían respondido. Así que, en septiembre pasado, la familia hizo las maletas y se mudó a Massachusetts, para que Ipek pudiera empezar a recibir atipeksen. La niña recibió su primera dosis este enero, bajo anestesia general, a través de una punción lumbar en la columna vertebral.

La familia Kuzus espera saber si el medicamento funciona o no pasado un año. Los médicos controlarán su volumen cerebral y medirán los biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo de Ipek para detectar cómo progresa su enfermedad. Y un equipo de la Universidad Johns Hopkins (EE. UU.) ayudará a comparar sus movimientos con los de otros niños, con y sin AT, para observar si se retrasan los esperados síntomas de la enfermedad.

Un serio desafío al que se enfrentan los medicamentos genéticos para una única persona es que, a falta de un milagro curativo, al final podría ser imposible asegurarse de que realmente funcionen. Esto se debe a que la velocidad a la que progresan las enfermedades como la AT puede variar ampliamente de una persona a otra. Probar si un medicamento es efectivo, o descubrir que es un fracaso, casi siempre requiere recoger datos de muchos pacientes, no solo de uno. "Es importante que los padres que están dispuestos a pagar lo que sea, intentar lo que sea, entiendan que los tratamientos experimentales a menudo no funcionan. Existen riesgos. Probar algo podría excluir otras opciones e incluso acelerar la muerte", subraya la abogada y especialista en ética de la Universidad de Pensilvania (EE. UU.) Holly Fernández Lynch.

Kuzu asegura que su familia sopesó los riesgos y los beneficios: "Como es la primera vez que se usa este tipo de medicamento, teníamos un poco de miedo". Pero, concluye: "No hay nada más que hacer. Es lo único que puede darnos esperanza a nosotros y a las otras familias".

Otro obstáculo para los medicamentos hiperpersonalizados es que el seguro médico no los cubre. Y hasta ahora, las compañías farmacéuticas tampoco están interesadas. Priorizan los medicamentos que se pueden vender en miles de unidades pero, hasta donde se sabe, Ipek es la única persona que tiene esta mutación concreta. Eso deja a las familias la necesidad de asumir extraordinarias cantidades de dinero que solo los ricos, afortunados o bien conectados pueden conseguir. El desarrollo del tratamiento de Ipek ya ha costado 1,7 millones de euros, estima Margus.

Algunos científicos creen que las agencias públicas, como los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU., deberían ayudar a financiar la investigación. La ayuda también podría provenir de la FDA, que está desarrollando pautas para acelerar las investigaciones de los médicos como Yu. La agencia recibirá actualizaciones sobre el estado de Mila y otros pacientes si alguno de ellos experimenta efectos secundarios graves.

La FDA también está considerando dar a los médicos más margen para modificar los medicamentos genéticos con el fin de probarlos en nuevos pacientes sin tener que pedir nuevos permisos cada vez.  El director del Centro de Evaluación e Investigación de Productos Biológicos de la FDA, Peter Marks, compara la fabricación tradicional de medicamentos con las fábricas que producen grandes cantidades de camisetas idénticas. Pero, señala, hoy en día es posible producir una camiseta básica individual bordada con el logotipo de una empresa. Por lo tanto, Marks cree que la fabricación de medicamentos también podría personalizarse más.

¿Medicamentos personalizados que llevan exactamente el mensaje que necesita el cuerpo de un niño enfermo? Si llegamos hasta allí, el mérito será de las empresas como Ionis, que desarrollaron los nuevos tipos de medicina genética. Pero también de la familia Kuzus, y a Brad Margus, Rohan Seth, Julia Vitarello y todos los demás padres que intentan salvar a sus hijos. Con sus esfuerzos, están convirtiendo la medicina hiperpersonalizada en realidad.

*Erika Check Hayden es directora del programa de comunicación científica en la Universidad de California en Santa Cruz.