A pesar de su merecida fama, la herramienta de edición de genes CRISPR resulta, en realidad, bastante compleja para el genoma: son unas tijeras de ADN que cortan la doble hélice y lo que se llama "edición" es en realidad el intento precipitado de las células por repararse. Eso da lugar a errores: los críticos incluso se han referido a estos cambios impredecibles como una forma de "vandalismo genómico".

Por eso, los investigadores buscan formas de que CRISPR esté a la altura de su reputación como una función real para buscar y reemplazar genes. En palabras del biólogo de la Universidad de Harvard (EE. UU.) David Liu, la aspiración final de los ingenieros del genoma es tener "la capacidad de realizar prácticamente cualquier cambio específico en el genoma de cualquier célula u organismo vivo".

Liu ha presentado la "prime editing" (edición de calidad), un dispositivo molecular que, a su juicio, puede reescribir cualquier tipo de error genético sin cortar realmente la cadena de ADN, como lo hace CRISPR, en la que es la última y posiblemente mejora más importante de la famosa herramienta de edición genética.

De acuerdo con el reciente estudio realizado por Liu y otras 10 investigadores y publicado recientemente en la revista Nature, esta nueva tecnología utiliza una proteína modificada que es capaz de transformar una letra de ADN en cualquier otra, así como añadir o eliminar fragmentos más largos. De hecho, Liu afirma que es capaz de reparar casi todas las 75.000 mutaciones genéticas conocidas que causan enfermedades hereditarias en humanos.

La herramienta CRISPR 1.0 se utiliza de forma mayoritaria para desactivar genes, lo que la hace útil para la investigación y posiblemente para el tratamiento de un subconjunto de enfermedades donde se requiere una suerte de goma de borrar de ADN. También es posible realizar reemplazos genéticos más amplios con esta herramienta, pero no son fáciles de controlar.

La nueva tecnología, que permite una lista más amplia de ediciones más refinadas, ya está valorada en una incalculable cantidad de dinero. Antes incluso de que se publicara el estudio, un grupo de inversores de capital riesgo, incluidos Newpath de Google y F-Prime, ya había formado una compañía, Prime Medicine, y habían comprado derechos del Broad Institute, donde Liu tiene su laboratorio.

La compañía es muy nueva (todavía no tiene ni una ubicación ni empleados), por lo que habrá que esperar para saber si esta será la última novedad en el desarrollo de técnicas CRISPR o si la compañía desarrollará algo más. El socio de Arch Venture Partners, un fondo que también ha participado en el acuerdo, Robert Nelsen, nos contestó por correo que no podía proporcionar más detalles. "Es una época apasionante en el mundo científico", escribió. "No podemos decir nada más en este momento".

¿Cómo funciona?

Es un tipo de CRISPR porque emplea la misma proteína bacteriana milagrosa, Cas9, que puede concentrarse en una ubicación predeterminada de un genoma vegetal o animal y que encuentra su rumbo entre miles de millones de letras. Pero, a diferencia del CRISPR clásico, la edición de calidad no rompe la hélice del ADN.

Liu y su grupo conservaron la parte de Cas9 que sirve como guía, pero eliminaron la parte de la tijera, un componente llamado nucleasa. En su lugar, incluyeron otra enzima, la transcriptasa reversa, conocida en los libros de biología porque está presente en los cromosomas cuando las células se dividen. 

Para imaginarnos cómo funciona la nueva molécula modificada de Liu, podemos imaginarnos un procesador de texto. Primero, los investigadores añaden un poco de texto genético que quieren poner en un genoma (piense en eso como si fuera el comando copiar de su teclado). Cas9 actúa entonces como si fuera un cursor, encontrando la posición correcta en el ADN. Por último, la transcriptasa inversa actúa como el comando pegar, copiando el texto genético preparado por los científicos.

El equipo de Liu, incluido el investigador postdoctoral Andrew Anzalone, probó esta edición en las células de su laboratorio. Afirman haber arreglado el error que causa la enfermedad de células falciformes (una letra de ADN equivocada), el que provoca a la enfermedad de Tay-Sachs (cuatro letras adicionales) y una mutación que es causa común de fibrosis quística (tres letras que faltan).

Es posible que la herramienta CRISPR original también haga algunos de estos trucos, pero con pocas probabilidades de obtener resultados precisos. Por eso, el laboratorio de Liu había intentado ampliar las habilidades de esta tecnología durante los últimos años. Un desarrollo anterior, la edición de bases, les permitió transmutar ciertas letras de ADN individuales en otras. Sin embargo, no era posible realizar cualquier tipo de cambio. Los investigadores creen que esta técnica podría reparar la mayoría de los errores de ADN hereditarios encontrados en la especie humana que causan enfermedades genéticas.

Las grandes sumas implicadas en la lucha para comercializar las herramientas de edición se denotan en los planes de salida a bolsa de Beam Therapeutics, una compañía diferenciada que Liu fundó para trabajar en la edición de bases y que también ha ayudado a avanzar en la edición de calidad. Se espera que el interés financiero del investigador de Harvard en esa start-up de edición de genes, cuyo objetivo es tratar enfermedades de sangre como la anemia falciforme, llegue a valer más de 45 millones de euros cuando Beam salga a bolsa.

La promesa de potencialmente resolver todo el espectro de enfermedades humanas hereditarias es sin duda enorme, pero en la práctica aún está lejos. Los editores no son como una aspirina, una molécula pequeña que se desliza fácilmente por las células, sino que en términos moleculares son gigantescos, por lo que introducirlos en las células de las personas requerirá algo parecido a una terapia génica.

La investigación ha sido financiada por el Gobierno y por filántropos. Además, se llevó a cabo en la Universidad de Harvard y en la organización sin ánimo de lucro Broad Institute. El sistema estará disponible por unos pocos dólares a través de la organización de intercambio Addgene para cualquiera que quiera usarlo para trabajar en ciencia básica.

Dado que CRISPR 1.0, la edición de bases y la edición de calidad tienen sus ventajas y desventajas, Liu espera que todas sigan en uso. Con la última, no todas las células adoptan el cambio deseado, lo que significa que aún no es tan eficiente como les gustaría a los investigadores.

"Se trata solo del comienzo y no del final", ha explicado Liu a los periodistas en una teleconferencia facilitada por Nature. "Si CRISPR es como una tijera, los editores de bases son como un lápiz. Por tanto, podemos pensar en la edición de calidad como si fueran un procesador de textos, capaz de buscar y reemplazar con precisión. Todas tendrán su papel".

A medida que la edición del genoma se vuelve más potente, es probable que se agudicen las controversias sobre ciertos posibles usos, como los bebés de diseño, los pesticidas genéticos o incluso las armas de bioterrorismo.

Liu no respondió a preguntas sobre si la nueva y poderosa herramienta tiene inconvenientes o sobre cómo los incentivos financieros están influyendo en la opción de crear y compartir ampliamente estos medios para cambiar la molécula en la que se basa la vida.