Cuando el joven cardiólogo Amit Khera explica cómo funciona su trabajo de predicción de enfermedades, sus manos flotan en el aire para ordenar columnas invisibles que representan a grupos de personas. Está la columna de las 30.000 personas que han sufrido ataques al corazón, otra con 10.000 sujetos de control sanos, etcérera.

El mundo nunca había tenido tanta información genética de personas como ahora (ver La historia recordará al medio millón de británicos que donó su ADN al mayor biobanco del mundo). Y esta abundancia de información consigue que los investigadores sean capaces de predecir la probabilidad que tiene una persona de contraer enfermedades como la diabetes, la artritis, la obstrucción arterial y la depresión.

Los médicos ya están haciendo pruebas para identificar mutaciones en genes individuales que causan enfermedades mortales. Piense en el gen BRCA  asociado al cáncer de mama (ver Un nuevo análisis genético predice el riesgo de sufrir cáncer de mama) o la mutación de una letra que provoca la anemia falciforme. Pero las dolencias más comunes no se asocian a una mutación en un único gen. En lugar de eso, tienen causas más complejas que, hasta ahora, no se habían podido identificar.

El día que le visité, Khera estaba construyendo lo que ya se conoce con el nombre de puntuación de riesgo poligénica. El prefijo "poli" hace referencia a que estas puntuaciones dependen de miles de genes, no solo uno. La puntuación en la que trabajaba Khera en ese momento predice la probabilidad de que una persona desarrolle fibrilación auricular. A pesar de que es la forma de arritmia más común, a menudo no se diagnostica hasta que el paciente ingresa en urgencias por un ictus.

El gran avance: una nueva forma de predecir la posibilidad de padecer una enfermedad grave a partir del ADN. ¿Desventajas? La tecnología podría conducir a una sociedad que clasifique a la gente en función de sus capacidades intelectuales desde que nace.

Khera señala su pantalla, en la que aparecen siete números digitales, cada uno de los cuales representa la puntuación de un donante anónimo de ADN. Los valores atípicos mostraban un riesgo cuatro veces mayor que la media. Khera, que trabaja en el laboratorio del cardiólogo y cazador de genes Sekar Kathiresan en el Instituto Broad de Cambridge (EE. UU.), afirma que estas nuevas puntuaciones permiten identificar tanto el riesgo de sufrir determinadas enfermedades enfermedades como los defectos genéticos poco comunes que tanto preocupan a los médicos.

Foto: El cardiólogo Amit Khera es parte del equipo, que predice enfermedades a partir del ADN, del Instituto Broad​.

Khera explica: "Creo al final conseguiremos que los pacientes más jóvenes reciban un informe con sobre su ADN que les dirá su puntuación para estas 10 enfermedades. Usted está dentro del rango de un 90 % de sufrir una enfermedad cardiaca, 50 % de cáncer de mama y el más bajo, un 10 %, de sufrir diabetes".

Estos informes tan completos aún no se están produciendo, pero la ciencia para crearlos ya está disponible (ver Un test de ADN que busca 193 enfermedades en bebés desata la polémica). Al profundizar en grandes bases de datos como la del Biobanco del Reino Unido (que reúne el ADN de unos 500.000 británicos y guarda los registros médicos) los genetistas pueden analizar en detalle la vida de más personas para buscar correlaciones entre sus genomas y las enfermedades que padecen, sus personalidades e incluso sus hábitos. La última hazaña de caza genética, centrada en buscar las causas del insomnio, ha batido un récord con sus más de 1,3 millones de personas involucradas en el estudio. 

Esta enorme cantidad de información es la que permite a los científicos como Khera analizar cómo las distintas variaciones de los patrones genéticos complejos se relacionan con muchas enfermedades y rasgos. Estos patrones estaban ocultos en estudios previos de menor alcance, pero ahora, la búsqueda de pequeñas señales en ensayos más grandes está dando frutos. Si le facilita a Khera una simple lectura de su genoma, de esas que se obtienen con un simple chip por menos de 100 euros, el experto examinará sus debilidades y fortalezas de la misma forma que se analizaría un registro de contabilidad.

Las primeras predicciones de riesgo no eran tan fiables, pero poco a poco van afinando su precisión. Una prueba lanzada el año pasado fue capaz de adivinar la altura de una persona, con un margen de cuatro centímetros, a partir del análisis de 20.000 letras distintas de un genoma. Esta mejora ya está provocando una avalancha de pruebas genéticas dirigidas al consumidor (ver Pruebas genéticas de consumo, ¿simple entretenimiento o peligro médico?). Un equipo médico de California (EE. UU.) está probando una app para iPhone en la que los usuarios añaden sus datos genéticos para obtener su riesgo de contraer enfermedades coronarias. Una prueba comercial lanzada en septiembre por Myriad Genetics, calcula las probabilidades que tiene una mujer con ascendencia europea de padecer cáncer de mama. Y la investigadora de Helix, famosa por su tienda online de pruebas de ADN, Sharon Briggs afirma que la mayoría de sus productos utilizarán las puntuaciones de riesgo poligénicas en tres años.

La experta señala: "No es que las puntuaciones sean algo nuevo, es que han mejorado mucho y ahora hay más datos".

Influencias diminutas

Cuando el Proyecto del Genoma Humano finalizó hace una década, los investigadores médicos empezaron a lanzar los primeros proyectos modernos de búsquedas genéticas. En aquel momento, aún creían que podrían encontrar algunos genes concretos que explicaran la aparición de enfermedades comunes como la diabetes. En 2006 y de forma confidencial, el actual director del Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos, Francis Collins, que fue una de las figuras claves en la secuenciación del genoma humano, afirmó: "Creo que hay alrededor de 12 genes involucrados [en la diabetes] y que todos ellos serán descubiertos en los próximos dos años".

Si hubiera tenido razón, esa pequeña lista de genes habría proporcionado unos objetivos claros y tangibles a los diseñadores de fármacos. Pero esas investigaciones solo resultaron útiles para un pequeño grupo de enfermedades, como la degeneración macular. En la mayoría de los casos, los expertos en genética acabaron con las manos vacías. Para 2009, Collins y otros expertos empezaron a hablar del problema de la heredabilidad perdida.

¿Dónde estaban los genes que estaban provocando la mayoría de las enfermedades? Al parecer en todas partes. Y por fin en 2014, los estudios genéticos habían alcanzado el tamaño suficiente como para demostrarlo. El número de personas con diabetes que se apuntaban a estudios de investigación de genes fue aumentando, primero con 661 voluntarios, luego con 10.128, y finalmente con 81.412 pacientes. En ese momento, los éxitos empezaron a llegar. En lugar de aquellos 12 genes, ahora sabemos que la diabetes tipo 2 está influida por al menos 400 regiones de nuestro ADN, aunque probablemente sean muchas más. Y cada una de ellas tiene un efecto diminuto muy difícil de detectar.

Esto es una gran decepción para los científicos que buscan una causa única para las enfermedades comunes. Si la causa de la diabetes, la depresión o la esquizofrenia está diseminada a lo largo del genoma como lo estaría el azúcar glass sobre un bizcocho, entonces todavía estamos muy lejos de entenderlas y curarlas. "Nadie quiere que esa sea la respuesta, pero es lo que es", admite el genetista del Instituto Broad Mark Dalay.

A pesar de que la naturaleza dispersa de la herencia genética dificulta nuestra comprensión sobre las enfermedades, el cada vez mayor volumen de datos disponible ayudan a predecirlas con más facilidad. Khera y Kathiresan utilizaron 6,6 millones de regiones del genoma de una persona para crear sus modelos. Cada región corresponde a una letra de ADN, que en un individuo puede ser la A y en otro la G. Los grandes estudios genéticos permiten a Khera analizar las probabilidades de que una persona con una G en una cierta región sufra un ataque al corazón. Puede que la presencia de esta letra solo aumente su riesgo en un 0,1 %, lo que resulta insignificante. Puede que una G en otra posición solo reduzca el riesgo en un 0,2 %. Pero si todas las pequeñas influencias genéticas se combinan, el efecto puede ser mayor.

Por ejemplo, cuando construyeron un predictor de enfermedades coronarias, el equipo de Kathiresan descubrió que las personas con mayor riesgo, el 2,5 % del grupo, tenían cuatro veces más posibilidades de sufrir una obstrucción de las arterias coronarias. Este riesgo es similar al que provoca la hipercolesterolemia familiar, una condición que se caracteriza por niveles de colesterol muy altos, provocada por un único gen. Así que si a los médicos les preocupa que este gen provoque la obstrucción de las arterias coronarias, ¿por qué no deberían preocuparles las puntuaciones poligénicas que muestren un alto riesgo en los análisis genéticos? Kathiresan recuerda: "Eso fue lo que me convenció".

A medida que se realicen más puntuaciones poligénicas de riesgo para las enfermedades coronarias, la alerta roja será mucho mayor. La hipercolesterolemia familiar solo afecta a una persona de cada 250. Pero Kathiresan cree que estos estudios identificarán a un volumen ocho veces mayor de personas con riesgo de parecer enfermedades cardiacas.

De lo que aún no está seguro, es de cómo acercar las puntuaciones poligénicas de riesgo a la gente. Ha considerado lanzar una app o vender el modelo estadístico a una compañía. El experto señala: "Todos quieren saber su puntuación. Preguntan por el producto para las enfermedades del corazón. Les digo que estamos trabajando en ello".

De alguna manera la enfermedad cardiaca ofrece el mejor escenario para utilizar las puntuaciones poligénicas de riesgo. Esto se debe a que un simple cambio de dieta o un fármaco para reducir el colesterol podría reducir su riesgo, por ejemplo. Además, las probabilidades ya son una variable fundamental en cardiología. Khera, que se pone una bata blanca una vez a la semana para tratar a los pacientes del Hospital General de Massachusetts, combina la edad de una persona, su peso, sus niveles de colesterol y sus hábitos como fumar, para adivinar su probabilidad de sufrir un ataque al corazón en los próximos 10 años. Ahora las puntuaciones genéticas se pueden añadir a estos modelos para aumentar su precisión.

Foto: Los estudios genéticos son cada vez más eficaces ya que involucran a más personas. Aquí, un robot sobre los rieles busca entre muestras de ADN congeladas donadas por 500,000 voluntarios británicos como parte del Biobanco del Reino Unido.

Lo más poderoso de las predicciones de ADN es que se pueden medir en cualquier momento, algo que no ocurre con la mayoría de los factores de riesgo. Khera explica: "Si estudiamos a varios chicos de 18 años, ninguno de ellos tendrá el colesterol alto, ninguno tendrá diabetes. Todas las columnas tendrán un cero, por lo que no podremos crear grupos en función del riesgo. Pero con un simple test de 80 euros podemos obtener una clasificación tan precisa como la de una persona de 50 años, y para muchas enfermedades".

Información peligrosa

Las compañías farmacéuticas lo están empezando a notar. El año pasado, el neurocientífico de la Universidad de California en San Diego (EE. UU.) Anders Dale anunció su intención de comercializar una calculadora de riesgo para el Alzheimer, que adivinaría si la persona iba a desarrollar la enfermedad y, en tal caso, a qué edad.

Este servicio no se lanzará hasta el próximo verano, pero Dale afirma que las farmacéuticas le llamaron inmediatamente. Ahora está ayudando a tres de ellas a analizar el ADN de las personas a través de ensayos clínicos para fármacos contra el Alzheimer (no quiso mencionar a las compañías). A pesar de los millones que se han gastado en el desarrollo de este tipo de fármacos, todos los que se han probado hasta la fecha han fracasado. El problema es que cuando no se sabe quién desarrollará la enfermedad es difícil saber si un fármaco preventivo está funcionando. Si las compañías pudieran probar el fármaco solo en las personas con un alto riesgo de desarrollar Alzheimer, sería mucho más fácil. Es probable que en un futuro los fármacos lleven una etiqueta que diga: "Recomendado para personas con puntuaciones de riesgo poligénicas superiores a 90".

Dale está trabajando con socios comerciales para comercializar su predictor de Alzheimer por unos 80 euros para todos aquellos que quieran utilizarlo. Más de 10 millones de personas ya tienen acceso a sus datos de ADN porque se han inscrito en 23andMe o Ancestry.com para analizar sus árboles genealógicos. Dale dice que estas personas podrán subir sus datos fácilmente y recibir un informe en un solo clic. Le pregunte por qué la gente querría saber con antelación acerca de una enfermedad que actualmente no tiene cura, "puede que quieran hacer planes", me contestó.

Pruebas de cociente intelectual basadas en ADN es probable que estén disponibles en los próximos años. Los críticos temen que "algunas políticas sociales verdaderamente terribles" puedan resultar.

Otros médicos creen que las puntuaciones de riesgo poligénicas se convertirán en el impulso necesario para que la gente empiece a preocuparse de verdad por su salud. El médico de Singapur Steven Tucker afirma: "Me encanta la idea de las puntuaciones de riesgo poligénicas porque el futuro es salud, no medicina". Le gusta que sus pacientes lleven portables y rastreadores de salud, dispositivos que serían muy compatibles con estos nuevos predictores. Por ejemplo, alguien con un alto riesgo de fibrilación auricular podría utilizar un reloj inteligente con monitorización cardiaca incorporada. El médico continua: "Mis pacientes quieren gestionar su futuro. Si puede predecirlo con mayor precisión, hay más posibilidades de que hagan algo".

A pesar de esto, este posible futuro de medicina basado en predicciones genéticas todavía está sujeto a fuertes debates. El motivo es que las puntuaciones no son certezas individuales sino simples probabilidades estimadas a partir de grandes poblaciones. Por ejemplo, de las personas con las mayores puntuaciones del predictor de fibrilación auricular de Khera, solo unos pocos (un 7 %) acabará desarrollando la enfermedad a los 55 años.

Esta incertidumbre es importante porque si la gente va a recibir su puntuación de riesgo, podrá empezar a tomar decisiones en función de ella. El otoño pasado, Myriad Genetics se convirtió en la primera gran compañía de diagnósticos en introducir la prueba de riesgo poligénica al mercado de EE. UU. La prueba se llama riskScore y tiene en cuenta 81 variantes para estimar las probabilidades que tiene una mujer de desarrollar cáncer de mama. Las mujeres con una puntuación más alta podrían someterse a más mamografías que las mujeres con puntuaciones bajas. Lo que nadie sabe aún es si estos cambios reducirán las muertes a manos del cáncer de mama. Para descubrirlo harán falta caros estudios a largo plazo que Myriad todavía no ha llevado a cabo.

Al director del Consorcio de Genómica Psiquiátrica de la Universidad del Norte de Carolina en Chapel Hill (EE. UU.), Patrick Sullivan. esta incertidumbre no le hace ninguna gracia. El grupo tiene muestras del ADN de más de 900.000 personas diagnosticadas con enfermedades mentales, incluyendo a 60.000 con esquizofrenia. Esta enfermedad es famosa por su fuerte componente genético. Por ejemplo, si en un par de gemelos idénticos uno desarrolla la enfermedad, existe un 47 % de probabilidades de que el otro también la desarrolle.

Pero Sullivan cree que sería imprudente informar a gente, a priori, sana, sobre si su puntuación de riesgo para la esquizofrenia es alta o baja. Sullivano invoca el caso de los dos gemelos: ambos tienen el mismo ADN y la misma puntuación y sin embargo, hay probabilidades de que la predicción de esquizofrenia sea errónea. Para el médico, dar un pronóstico equivocado a alguien es "una idea terrible", y añade: "Deberíamos poder distinguir a quien la tiene de quien no, pero todavía no estamos en ese nivel".

Predecir el cociente intelectual

Además de predecir enfermedades, los expertos en genética pueden construir modelos para pronosticar cualquier rasgo humano que se pueda cuantificar, como el comportamiento. ¿Esta persona está destinada a una vida de delincuencia?, ¿este otro será neurótico, depresivo o más inteligente que la media?

Los científicos prevén que la tecnología de puntuación empezará a arrojar una incómoda luz sobre estas preguntas dentro de muy poco. En enero, dos destacados psicólogos afirmaron que las pruebas de cociente intelectual dirigidas al consumidor no tardarán en estar a disposición del gran público y que se convertirán en algo habitual. Con ellas, se podrán predecir las habilidades futuras habilidades de un niño para "aprender, razonar y resolver problemas". En su opinión, los padres empezarán a analizar a sus hijos para planificar sus metas escolares.

Para algunos, utilizar esta especie de horóscopo genético para decidir quién irá a la universidad y quién se queda en formación profesional, es una idea espantosa. El destacado psicólogo de la Universidad de Virginia (EE. UU.) Eric Turkheimer publicó una actualización en su blog sobre el peligro es que las puntuaciones se malinterpreten y se "recomienden unas políticas sociales atroces". En su opinión, sería "la peor forma de discriminación basada en el determinismo biológico". Para Turkheimer, las puntuaciones de riesgo poligénicas son "menos de lo que salta a la vista" y tan justas como "predecir el cociente intelectual de un primo al que aún no conoce".

Pero estas opiniones no están frenando el ritmo acelerado de la investigación genética. Hasta el año pasado, no se había relacionado ninguna variante genética con los resultados de las pruebas de inteligencia. Desde entonces, estudios que involucran el ADN de más de 300.000 personas han vinculado 206 variantes genéticas a la inteligencia. Esto significa que las puntuaciones genéticas ya pueden explicar el 10 % del rendimiento de una persona en un test de inteligencia. Esto se podría incrementar a un 25 % a medida que se acumule más información. La empresa Genomic Prediction afirma que quiere hacer pruebas de inteligencia con embriones de fecundación in vitro para que los padres puedan descartar a aquellos que no estén mentalmente capacitados. 

¿Distopía, medicina dudosa o un avance en la prevención? Tal vez las predicciones basadas en el ADN seaN las tres cosas. De momento, lo único que está claro es que con los datos necesarios para crear predictores disponibles de forma gratuita en internet, 2018 será un año decisivo para la videncia genética.

Este reportaje analiza en profundidad una de nuestras 10 Tecnología Emergentes de 2018: Videncia genética