La relación entre el Homo sapiens y el hongo unicelular​ Saccharomyces cerevisiae, más conocido como levadura de cerveza, se remonta como mínimo a los sumerios. Los humanos descubrieron que podían aprovecharse de una especie microscópica a través de la fermentación. En la actualidad, las células de levadura se han vuelto expertas en la producción de etanol e insulina, y son el caballo de batalla de los laboratorios de investigación.

Pero esto no significa que el S. cerevisiae no pueda mejorarse aún más, o al menos eso es lo que está intentando Jef Boeke. El director del Instituto de Genética de Sistemas de la Universidad Langone Health en Nueva York (EE. UU.) dirige un equipo internacional de cientos de personas, cuyo objetivo consiste en sintetizar las 12,5 millones de letras genéticas que componen el genoma de las células de levadura (ver El sueño de crear humanos de diseño se acerca gracias a esta levadura sintética)

Para ello, deben reemplazar cada uno de los 16 cromosomas de la levadura por ADN sintético producido en sintetizadores químicos del tamaño de una estufa. Poco a poco, Boeke y su equipo, que procede de casi una 12 de instituciones distintas, están modernizando el genoma de la levadura y asegurándolo para que los investigadores puedan juguetear con sus genes. Al final, la levadura sintética, llamada Sc2.0, debería ser 100% personalizable.

Boeke afirma: "En los próximos 10 años, la biología sintética producirá todo tipo de compuestos y materiales con microorganismos. Esperamos que nuestra levadura juegue un papel importante en este cambio".

El proyecto podría compararse con el del primer auto fabricado por Henry Ford: hecho a mano y el único de su clase. Pero gracias a él, algún día podríamos diseñar genomas en la pantalla de un ordenador de forma rutinaria. En lugar de diseñar o editar el ADN original de un organismo, imprimir una copia nueva podría resultar más fácil. Imagine algas de diseño que producen combustible; órganos a prueba de enfermedades; o incluso, especies extintas que vuelven a la vida.

Foto: Jef Boeke lidera un esfuerzo para crear levadura con un genoma artificial.

"Esto podría ser más importante que la revolución espacial y la informática", opina el experto en genómica de la Escuela de Medicina de Harvard (EE. UU.), George Church.

Los investigadores ya han conseguido sintetizar las instrucciones genéticas que operan a virus y bacterias. Pero las células de levadura son eucarióticas, lo que significa que sus genomas están encerrados dentro del núcleo celular y agrupados en forma de cromosomas, igual que los de los humanos. Sus genomas son también mucho más grandes, lo que complica la tarea, ya que sintetizar ADN es mucho más caro que leerlo.

Actualmente se puede secuenciar un genoma humano por unos 800 euros, y el precio sigue bajando. En comparación, para reemplazar cada letra de ADN en la levadura, Boeke tendrá que gastarse unos 1,2 millones de euros. A ese coste hay que añadir la mano de obra y los gastos informáticos, por lo que el coste total del proyecto, que lleva en marcha desde hace una década, será considerablemente mayor.

Junto a Church y otros investigadores, Boek lidera la organización GP-write, que de defensa de la investigación internacional centrada en reducir el coste del diseño, la ingeniería y los análisis genómicos por un factor de 1.000 durante la próxima década. Boeke detalla: "Tenemos toda clase de desafíos como especie en este planeta, y la biología podría tener un gran impacto en ellos. Pero para ello necesitamos reducir los costes".

De abajo a arriba

El científico de la Universidad de Stanford (EE. UU.) Ronald Davis fue el primero en plantear la posibilidad de sintetizar el genoma de la levadura durante una conferencia en 2004. Curiosamente, Boeke no entendió su argumento. Recuerda que pensó: "¿Por qué alguien querría hacer eso?".

Pero al final acabó seducido por la idea de que fabricar el genoma de levadura podría ser la mejor manera de comprender al organismo. Al reemplazar cada parte, se puede aprender qué genes son necesarios y sin cuáles se puede vivir. Algunos miembros del equipo llaman a esta idea "construir para comprender".

Foto: George Church de la Universidad de Harvard en una reunión de ingenieros genómicos. Crédito: Centro de Excelencia para la Bioingeniería.

"Es una forma diferente de tratar de comprender cómo funcionan los seres vivos", dice la  becaria posdoctoral en el laboratorio de la NYU y una de las principales diseñadoras de la levadura sintética, Leslie Mitchell. "Aprendemos qué brechas existen en nuestro conocimiento dentro de un enfoque genético ascendente".

El científico informático de la Universidad Johns Hopkins (EE. UU.) Joel Bader se unió al proyecto para desarrollar un software para que los científicos puedan ver los cromosomas de levadura en una pantalla y monitorizar los cambios de cada versión, como un Google Docs para la biología. En 2008, para fabricar el ADN, Boeke lanzó un curso de pregrado titulado Build a Genome (Construir un Genoma). En este curso, los estudiantes aprendían biología molecular básica al tener que ensamblar un fragmento continuo de 10.000 letras de ADN que, posteriormente, serían aprovechados por el proyecto de la levadura sintética. Más tarde, varias instituciones chinas, británicas, australianas y japonesas se unieron al proyecto para compartir la carga de trabajo.

Vídeo: Un vídeo producido por la Universidad de Nueva York describe el análisis de la levadura con ADN parcialmente sintético. DOCTORBEE54 | Youtube

El biólogo sintético de la Universidad de Manchester (Reino Unido) y coordinador internacional del proyecto de levadura, Patrick Cai, detalla: "Cada equipo tiene asignado un cromosoma, como si fuera el capítulo de un libro. Y son los científicos quienes deciden cómo hacen con su fragmento, siempre sigan nuestros objetivos de diseño al 100%".

Próximos pasos

Boeke y a su equipo tardaron ocho años en publicar su primer cromosoma de levadura completamente artificial. Ahora, el proyecto va más deprisa. En marzo del año pasado, un conjunto de artículos en Science describió los siguientes cinco cromosomas sintéticos de levadura;. Y Boeke afirma que en este momento, los 16 cromosomas se han sintetizado, por lo menos, al 80%. Se trata de la mayor cantidad de material genético sintetizada hasta la fecha para ser unida en una misma cadena.

El hecho de que el genoma de la levadura sea extraordinariamente resistente a los enfoques y revisiones del equipo, los ha ayudado. "Probablemente el titular más importante se puede torturar al genoma de diferentes formas, y la levadura simplemente se ríe", dice Boeke.

Boeke y sus colegas no están reemplazando el genoma de levadura natural su versión sintética. "Hacer una copia sería un truco publicitario", dice Church. Por eso, los investigadores han ido colocando brechas moleculares, a lo largo del organismo, como si fueran las muescas invisibles de los anillos de acero de los magos. Estas brechas les permiten reorganizar los cromosomas de la levadura "como una baraja de naipes", explica Cai. El sistema se conoce como SCRaMbLE, acrónimo en inglés de "recombinación cromosómica sintética y modificación por evolución mediada por LoxP".

El resultado es una evolución rápida impulsada por el hombre: millones de nuevas cepas de levadura, con diferentes propiedades, pueden probarse en el laboratorio para determinar el estado físico y la función en aplicaciones finales como la medicina y la industria. Mitchell predice que, con el tiempo, Sc2.0 desplazará a todas las levaduras ordinarias en los laboratorios científicos.

El último legado del proyecto de Boeke podría consistir en decidir qué genoma se sintetizará a continuación. Al principio, el grupo GP-write imaginó que "el gran desafío " de hacer un genoma humano sintético le daría un enorme el atractivo. Pero algunos bioéticos no estaban de acuerdo y criticaron fuertemente el plan. Boeke destacó que el grupo no iba a hacer "un proyecto destinado a crear un ser humano con un genoma sintético". Esto significa que se pone freno a los humanos de diseño.

Más allá de las cuestiones éticas, sintetizar un genoma humano completo, que es 250 veces más grande que el genoma de la levadura, no resultaría práctico con la tecnología actual. Y las iniciativas para investigar nuevas tecnologías carecen de fondos. El trabajo de Boeke con la levadura ha sido financiado por la Fundación Nacional de Ciencia de EE. UU. y por varias instituciones académicas, incluidos socios en China. Pero la iniciativa más ambiciosa de GP-write no ha obtenido más apoyos además de la donación inicial de unos 200.000 euros de la compañía de diseño de ordenadores Autodesk. Compare eso con el Proyecto del Genoma Humano, que recibió más de casi 2.500 millones de euros en fondos solo en EE. UU.

Church lamenta: "Es una revolución en la que no queremos quedarnos atrás. Si el Gobierno y los 50 estados no quieren hacer esto, cosecharemos lo que sembremos. Nos quedaremos atrás".

Mientras tanto, el trabajo continúa base a base. En medio de las portadas de revistas y las fotografías del equipo, Boeke adorna su puerta con una cita atribuida al experto en genética Theodosius Dobzhansky que dice: "Nada en biología tiene sentido salvo a la luz de la evolución". Cualquier gran proyecto que suceda al Sc2.0, ya sea la síntesis del genoma de un ratón, o la ingeniería del de un cerdo para crear órganos seguros para trasplantes, indica que los humanos cada vez dirigen más la evolución. Así que tal vez el proyecto Sc2.0 acabe convertido en el segundo logro más importante en la historia de la levadura, después de la cerveza.