Nacieron ratones con dos padres (y sobrevivieron hasta la edad adulta) tras un complejo conjunto de experimentos realizados por un equipo en China.

Zhi-Kun Li, de la Academia China de Ciencias en Pekín, y sus colegas utilizaron CRISPR para crear los ratones, empleando un método novedoso para dirigirse a genes que normalmente deben heredarse tanto de los padres masculinos como femeninos. Esperan utilizar el mismo método para crear primates con dos padres.

Los humanos están fuera de los límites por ahora, pero el trabajo nos ayuda a comprender mejor un extraño fenómeno biológico conocido como impronta, que hace que ciertos genes se expresen de manera diferente según el progenitor del que proceden. En el caso de estos genes, los animales heredan parte de una “dosis” de cada progenitor, y los dos deben trabajar en armonía para crear un embrión sano. Sin ambas dosis, la expresión genética puede fallar y los embriones resultantes pueden acabar presentando anomalías.

Esto es lo que los investigadores han descubierto en intentos anteriores de crear ratones con dos padres. En la década de 1980, científicos del Reino Unido intentaron inyectar el núcleo de un espermatozoide que contenía ADN en un óvulo fecundado. Los embriones resultantes tenían ADN de dos machos (así como una pequeña cantidad de ADN de una hembra, en el citoplasma del óvulo).

Pero cuando estos embriones fueron transferidos a los úteros de madres sustitutas de ratón, ninguno de ellos resultó en un nacimiento sano , aparentemente porque los genes impresos de los genomas paterno y materno son necesarios para el desarrollo.

Li y sus colegas adoptaron un enfoque diferente: el equipo utilizó la edición genética para eliminar por completo los genes impresos.

Alrededor de 200 genes de un ratón están impresos, pero el equipo de Li se centró en 20 que se sabe que son importantes para el desarrollo del embrión.

En un intento de crear ratones sanos con ADN de dos “padres” machos, el equipo llevó a cabo una serie de experimentos complicados. Para empezar, el equipo cultivó células con ADN de esperma para recolectar células madre en el laboratorio. Luego utilizaron CRISPR para alterar los 20 genes impresos que buscaban.

Estas células modificadas genéticamente se inyectaron, junto con otros espermatozoides, en óvulos a los que se les había extraído el núcleo. El resultado fueron células embrionarias con ADN de dos ratones macho. Estas células se inyectaron en una especie de “cáscara embrionaria” que se utiliza en la investigación y que proporciona las células necesarias para formar una placenta. Los embriones resultantes se transfirieron a los úteros de ratones hembra.

Funcionó, hasta cierto punto. Algunos de los embriones se desarrollaron hasta convertirse en crías vivas, e incluso sobrevivieron hasta la edad adulta. Los resultados fueron publicados en la revista Cell Stem Cell .

"Es emocionante", dice Kotaro Sasaki, biólogo del desarrollo de la Universidad de Pensilvania, que no participó en el trabajo. Li y su equipo no sólo han podido evitar una serie de defectos de impronta, sino que su método es la segunda forma que han encontrado los científicos para crear ratones utilizando ADN de dos machos.

El hallazgo se basa en la investigación de Katsuhiko Hayashi, ahora en la Universidad de Osaka en Japón, y sus colegas. Hace un par de años, ese equipo presentó evidencia de que habían encontrado una forma de tomar células de las colas de ratones machos adultos y convertirlas en óvulos inmaduros . Estos podrían ser fertilizados con esperma para crear embriones bipaternales. Los ratones nacidos de esos embriones pueden llegar a la edad adulta y tener su propia descendencia , ha dicho Hayashi.

El método más complicado del equipo de Li tuvo menos éxito. Para empezar, sólo sobrevivió una pequeña fracción de los ratones. El equipo transfirió 164 embriones modificados genéticamente, pero sólo nacieron siete crías vivas. Y las que nacieron tampoco eran completamente normales. Crecieron más que los ratones no tratados y sus órganos parecían agrandados. No vivieron tanto como los ratones normales y eran infértiles.

Sería poco ético realizar una investigación tan arriesgada con células y embriones humanos. “Editar 20 genes impresos en humanos no sería aceptable, y producir individuos que no sean saludables o viables simplemente no es una opción”, afirma Li.

“Hay muchos problemas”, dice Sasaki. Para empezar, muchos de los procedimientos técnicos de laboratorio que utilizó el equipo no se han establecido para células humanas. Pero incluso si los tuviéramos, este enfoque sería peligroso: eliminar genes humanos podría tener consecuencias incalculables para la salud.

“Hay muchísimos obstáculos”, afirma. “Las aplicaciones humanas todavía están muy lejos”.

A pesar de ello, el trabajo podría arrojar algo más de luz sobre el misterioso fenómeno de la impronta. Investigaciones anteriores han demostrado que los ratones con dos madres parecen más pequeños y viven más de lo esperado, mientras que el estudio actual muestra que los ratones con dos padres crecen demasiado y mueren más rápidamente. Tal vez los genes de impronta paterna favorecen el crecimiento y los maternos lo limitan, y los animales necesitan ambos para alcanzar un tamaño saludable, dice Sasaki.