El compuesto, un ácido nucleico sintético que se vincula a una molécula de microARN necesaria para la reproducción viral, se encuentra en la actualiad en la fase inicial de sus pruebas clínicas. Es el primer fármaco que tiene a moléculas de microARN como objetivo y que se prueba en humanos.
Aproximadamente 170 millones de personas a lo largo del mundo están infectadas con el virus de la hepatitis C, una infección crónica que puede conducir a la cirrosis, el cáncer de hígado, y la necesidad de someterse a un transplante de hígado. Aunque hay fármacos para tratar el virus, tienen asociados serios efectos secundarios y funcionan en menos de la mitad de todos los pacientes infectados. “El tratamiento es muy duro y necesita tomarse durante 48 semanas,” afirma Robert Lanford, el autor principal del nuevo estudio, que se publicó online hoy en Science. “La mayoría de la gente no lo tolera durante tanto tiempo, especialmente si tienen una enfermedad en el hígado.”
Los fármacos actuales suprimen el virus mediante la estimulación del sistema inmunológico del paciente. El fármaco de Santaris ataca al virus de la hepatitis C de forma más directa gracias a su vinculación con una pieza corta de ARN llamada microARN, que el virus necesita para reproducirse. La investigación es parte de un intento mayor durante la última década por desarrollar métodos que ataquen y silencien las moléculas de ARN de forma selectiva, y así poder tratar una serie de enfermedades.
El ADN y el ARN están hechos de una serie de letras químicas. Durante un método llamado “terapia anti sentido,” unas moléculas diseñadas para complementar una secuencia de estas letras químicas en el trozo de ARN o ADN utilizado se unen a sus objetivos, y por tanto bloquean su función.
Uno de los mayores retos a la hora de desarrollar fármacos basados en ARN y ADN es la creación de moléculas que sean lo suficientemente estables para permanecer en el flujo sanguíneo hasta que lleguen al tejido que tienen como objetivo. Una opción consiste en encapsular las moléculas en un empaquetado molecular especial, aunque ese método añade otra capa de complejidad al desarrollo del fármaco. Santaris ha desarrollado una novedosa química que crea moléculas estables de ADN que se pueden inyectar en la sangre y permanecer allí el suficiente tiempo como para que lo asimile el hígado, que es donde reside el virus.
Para crear la molécula, los científicos de Santaris alteraron la estructura de una subserie de bases dentro de una pequeña tira de ADN, utilizando una tecnología llamada “química de ácido nucleico bloqueado.” Las alteraciones hacen que la molécula sea altamente estable y le otorgan una fuerte afinidad a su complemento de ARN—en este caso, un microARN llamado miR-122, hecho por el genoma humano y que el virus necesita para replicarse.
“Mientras que las otras químicas inventadas durante los últimos 20 años como forma de mejorar las propiedades de vinculación de oligonucleotides [cortas tiras de ARN o ADN] proporcionan un grado de mejora en la vinculación, los ácidos nucleicos bloqueados proporcionan una mejora entre cinco y diez veces mayor,” afirma Henrik Orum, vicepresidente de Santaris y director científico. “Es realmente un salto cuántico a nivel de afinidad.”
Los investigadores inyectaron el fármaco en cuatro chimpancés infectados con hepatitis C una vez a la semana durante 12 semanas. Los animales mostraron una bajada en función de la dosis en el número de virus en sangre y que duró entre dos y tres meses después de la última inyección. El tratamiento también parece evitar uno de los principales problemas que sufren casi todos los otros fármacos e hepatitis C durante su desarrollo clínico—la resistencia viral. “Hemos puesto a prueba un montón de fármacos distintos, y eran buenos medicamentos,” afirma Lanford, aunque la resistencia aparece al cabo de unos días. Aunque hay otros fármacos que funcionan de forma inicial, el virus muta para evitar el mecanismo de ataque del fármaco y rápidamente vuelve a ser activo.
“Este estudio abre un par de trasfondos interesantes,” afirma Peter Sa ow, investigador en la Universidad de Stanford y que no estuvo involucrado en el proyecto. De forma notable, “el uso de ácidos nucleicos bloqueados en las terapias con genes en el hígado y el sorprendente descubrimiento de que estos ácidos nucleicos bloqueados se asimilan en el hígado del animal sin ser especialmente empaquetados para su distribución.”
Los científicos no vieron efectos negativos durante el periodo de estudio, y el análisis de la expresión genética mostró que los hígados de los animales tratados empezaron a tener un aspecto más normal. Sin embargo, la seguridad del fármaco a largo plazo aún no está clara. El mir-122 controla la expresión de cientos de genes en el hígado, entre ellos los encargados de regular el colesterol. Debido a esto, el compuesto de Santaris tiene el efecto secundario beneficioso de reducir los niveles de colesterol. Sin embargo la función de muchos otros genes es desconocida. Algunos están vinculados al cáncer, por lo que incrementar la expresión de estos genes podría conducir a un sobrecrecimiento de las células del hígado, afirma. “Aún así, mantengo mi optimismo con cautela,” afirma Sa ow.
Tampoco está claro si el fármaco será efectivo en humanos. Aunque los chimpancés son el único animal al margen de los humanos que resulta infectado por la hepatitis C, el virus actúa de forma distinta en estos animales. No sufren los daños en el hígado a largo plazo que sufren las personas, y el fármaco puede que actúe de forma distinta en células del hígado enfermas. En la actualidad el fármaco se está poniendo a prueba en voluntarios sanos, y los resultados de dichos tests deberían ser expuestos el año próximo, afirma Orum. La compañía no sabe cuándo comenzarán las pruebas clínicas con pacientes infectados de hepatitis.
Santaris ha desarrollado una serie de fármacos distintos basados en los ácidos nucleicos bloqueados para una variedad de enfermedades, entre las que se incluyen ciertas infecciones virales y el cáncer. Cuatro de estos se están sometiendo a pruebas clínicas en colaboración con Enzon Pharmaceuticals, una compañía de desarrollo de fármacos en Nueva Jersey.