Los descubrimientos iniciales sugieren que tanto los cánceres primarios y el proceso de la metástasis—la expansión de las células cancerígenas—son más complejos y variables de lo que se esperaba, lo que significa que para encontrar un tratamiento exitoso puede que finalmente se requiera el uso combinado de fármacos dirigidos a distintas mutaciones.
El proyecto también sirve como testamento de lo fácil que se convertido secuenciar el genoma humano. Los investigadores, pertenecientes a la British Columbia Cancer Agency, en Vancúver, tienen planeado secuenciar los genomas tumorales de más de 250 pacientes adicionales a lo largo del próximo año. “Estamos secuenciando docenas de tumores a la semana,” afirma Samuel Aparicio, el científico que dirigió el estudio. Los oncólogos esperan ser capaz de crear un perfil del tumor de cada paciente, y usar los resultados para adecuar el tratamiento. Los científicos secuenciaron un tumor por primera vez el año pasado—el estudio actual es el primero en comparar la secuenciación de dos tipos de tumores.
El cáncer se desarrolla cuando un número de mutaciones se acumulan en una célula, interrumpiendo los mecanismos protectores normales y causando que se divida de forma incontrolada. Los científicos han identificado una serie de genes involucrados en este proceso, tales como el BRCA1 y el BRCA2, que predisponen a las mujeres ante el cáncer de pecho. Algunos fármacos, como por ejemplo el herceptin, atacan específicamente las diferencias moleculares en las células cancerígenas. No obstante, un conocimiento más amplio de las causas genéticas que generan tanto el desarrollo del cáncer como de la metástasis sería de gran ayuda en el desarrollo de nuevos tratamientos. Por ejemplo, las mujeres con cáncer de pecho triple negativo, un subtipo de cáncer agresivo que a menudo ataca a las mujeres más jóvenes, tiende a ser resistente frente a los fármacos existentes.
Mediante el uso de la tecnología de secuenciación de Illumina, con sede en San Diego, Aparicio y sus colegas secuenciaron el genoma de un tejido metastásico de un paciente de cáncer de pecho 43 veces—para asegurarse de que la secuencia era precisa y que cubría todas las partes del genoma—permitiéndoles identificar los lugares poco comunes en los que el genoma del tumor se diferenciaba del genoma normal del paciente. Al comparar la secuencia de genoma entre tejidos no cancerígenos y metastáticos, los científicos encontraron 32 mutaciones alteradoras de proteínas exclusivas del tumor secundario. “Este estudio es un notable tour de force sobre el gran nivel de detalle del examen de este tumork,” afirma Leif Ellisen, médico y científico en el Hospital General de Massachusetts, en Boston, y que no estuvo involucrado en el estudio. La investigación fue publicada hoy en la revista Nature.
La cantidad de mutaciones en el tejido cancerígeno era más grande de lo que otros científicos esperaban, lo que supuso un reto a la hora de determinar qué mutaciones aumentan la capacidad de un cáncer para extenderse, y cuáles son las así llamadas “mutaciones del portador”, que no tienen ningún efecto. “Muchas mutaciones metastásicas ocurren en el paciente a medida que el tumor evoluciona a una forma más agresiva,” afirma Arul Chinnaiyan, director del Centro de Michigan de Patología Translacional, en Ann Arbor, y que no estuvo involucrado en el estudio. “Para poder encontrar mutaciones que provoquen la formación de cáncer desde una célula benigna, será importante enfocarse en la secuencia de las formas más iniciales del tumor en vez de en los tumores metastásicos.”
Una de las mayores cuestiones dentro de la metástasis del cáncer es si los tumores comienzan teniendo la capacidad de extenderse, o si desarrollan esa capacidad a lo largo del tiempo. Por tanto los investigadores buscaron mutaciones que se encontrasen tanto en el tejido metastásico como en el tumor primario, para intentar comprender lo que provocaba que finalmente se extendiese. Diecinueve de las mutaciones metastásicas estaban completamente ausentes del tumor primario, lo que sugiere que surgieron después de que el cáncer se extendiese. Y seis mutaciones sólo estuvieron presentes en un subgrupo de células dentro del tumor primario, lo que sugiere que las células portadoras de estas mutaciones puede que fueran elegidas al tiempo que el cáncer progresaba, eclipsando a las otras células.
Eso sugiere que incluso los cánceres de grado bajo y medio pueden ser genéticamente heterogéneos, lo que podría ser problemático a la hora de crear fármacos dirigidos a moléculas en específico. “Creemos que esto indica la necesidad de cambiar la forma en que desarrollamos y aplicamos los tratamientos contra el cáncer—necesitamos tener en cuenta múltiples mutaciones desde el principio,” afirma Aparicio. “Vamos a acabar con reincidencias en el cáncer a no ser que solucionemos el hecho de que hay células que no responden al fármaco.”
Algunas enfermedades, tales como la malaria o el VIH, han empezado a requerir este tipo de estrategia. “Necesitas utilizar un cóctel de tres fármacos distintos, que se encargan de distintas partes de la patología,” afirma Aparicio. “Si sólo tienes uno o dos, finalmente acabas con resistencia ante los fármacos. Puede que esto esté ocurriendo también con los cánceres, por lo que tenemos que adaptar nuestras estrategias de forma consecuente.”
En el tumor primario, los investigadores identificaron algunas proteínas que se cree que poseen una función dentro del cáncer, tales como la PALB2, que se sabe que interactúa con el factor de riesgo del cáncer de pecho BRCA2, así como nuevas mutaciones como por ejemplo la HAUS3, que participa en la división celular.
El estudio también sugiere que las mutaciones responsables de los distintos cánceres en las mujeres parecen ser muy variables. Tras el análisis genético de otras muestras de tejidos de tumores de pecho se descubrió que ninguna de ellas compartía las mismas mutaciones identificadas en el paciente original, aunque algunas muestras contenían mutaciones en el mismo gen. “Un número de mutaciones estaban presentes en menos de un 1 por ciento de frecuencia, por lo que hay que mirar con mucha atención para encontrarlas,” afirma Aparicio.
En la actualidad los investigadores están secuenciando tumores de mujeres con cánceres de pecho triple negativo con la esperanza de identificar mutaciones que sirviesen para sugerir nuevos fármacos dirigidos a estos tipos de cáncer. También están secuenciando tumores de mujeres dentro de lo que son unas pruebas clínicas para un fármaco experimental contra el cáncer, con el objetivo de identificar marcadores genéticos que predigan quién responderá mejor al fármaco.