Los investigadores afirman que la quimera entre el ratón y el humano podría servir como nuevo modelo para el descubrimiento de fármacos contra la hepatitis viral, una enfermedad conocida por su dificultad para ser replicada y estudiada en el laboratorio. El equipo expuso a los ratones alterados ante los virus de la hepatitis B y C, después de haber tratado a los roedores con fármacos convencionales, y descubrieron que los ratones respondían de forma muy similar a como lo hacen los pacientes humanos.
En los Estados Unidos, 1,2 millones de americanos están infectados con hepatitis B crónica, y 3,2 millones con hepatitis C crónica. La búsqueda de tratamientos efectivos y combinaciones de fármacos para la hepatitis viral ha sido un reto lleno de frustraciones a lo largo de los años.
En el laboratorio, la hepatitis y las células del hígado que infecta pueden llegar a ser cautelosas y temperamentales. Las células del hígado humanas inmediatamente cambian de carácter cuando se sacan fuera del cuerpo, y son difíciles de cultivar en una placa de petri. Es más, la hepatitis sólo afecta a los humanos y a los chimpancés, y apenas tiene efectos en otras especies, lo que significa que los animales de laboratorio convencionales como los ratones y las ratas no sirven de modelo. “Podríamos hacer estudios con chimpancés, pero no sería demasiado cómodo, y por supuesto está el problema ético,” afirma Karl-Dimiter Bissig, el primer autor del estudio del grupo, publicado en la revista Jou al of Clinical Investigation. “Realmente existe una necesidad por desarrollar modelos animales donde podamos llevar a cabo una quimera humana y estudiar el virus.”
Bissig afirma que la quimera ratón/humano del grupo mejora un modelo similar desarrollado hace varios años y que fue creado mediante ingeniería genética para proporcionar a las células del hígado humanas una ventaja de crecimiento al ser inyectadas en el hígado de un ratón. Los investigadores modificaron al ratón con un gen que destruía sus propias células del hígado. Esta muerte programada proporcionaba a las células del hígado humanas una ventaja, y cuando los investigadores inyectaron hepatocitos humanos, éstos fueron capaces de conquistar y repoblar el hígado del ratón. Sin embargo, los científicos descubrieron que los ratones modificados mediante ingeniería genética tendían a morir pronto, lo que obligaba a inyectar las células del hígado humanas dentro de las primeras semanas después del nacimiento—un procedimiento de riesgo que a menudo daba como resultado hemorragias mortales.
En vez de eso, Bissig y sus colegas, entre los que se incluyen Inder Verma del Instituto Salk, buscaron la creación de una quimera con el roedor en la que la introducción de las células del hígado humanas pudieran ser controladas con facilidad. En primer lugar, el grupo modificó a los ratones con varias mutaciones genéticas, lo que eliminó la producción de células inmunes para que los ratones no rechazasen las células del hígado humanas. Los investigadores crearon otra mutación genética que interfirió con la descomposición del aminoácido tirosina. Normalmente, la tirosina está involucrada en la construcción de proteínas esenciales. Para mantener un equilibrio saludable, el hígado elimina la tirosina, evitando así que se acumule hasta alcanzar niveles tóxicos. Bissig creó una mutación en los ratones que evita que la tirosina se descomponga, provocando que se acumule en las células del hígado y finalmente matando a las células del ratón, con lo que las células humanas adquieren ventaja.
Para evitar que las células del hígado de ratón muriesen demasiado pronto (o para evitar la muerte del ratón en sí), el equipo de Bissig administró un fármaco que evita que los sub-productos provenientes de la acumulación de tirosina maten a las células del hígado. Al administrar el fármaco a los ratones, y quitarles dicho fármaco poco a poco, los investigadores descubrieron que podían controlar la cuota con la que las células del hígado del roedor morían.
Después el equipo inyectó en los ratones hepatocitos procedentes de varios donantes humanos, y descubrió que las células fueron capaces de ocupar más del 97 por ciento del hígado del ratón. Los ratones “humanizados” fueron después infectados con la hepatitis B y C, y los investigadores descubrieron altos niveles del virus en el flujo sanguíneo—en oposición a los ratones normales, que no se ven afectados por la enfermedad y son capaces de eliminar el virus rápidamente.
Bissig y sus colegas fueron más allá y trataron a los ratones infectados con un fármaco que normalmente se usa para tratar a humanos con hepatitis C. Descubrieron que, después de un tratamiento, los ratones exhibían una reducción de hasta mil veces en la concentración viral en la sangre, de forma similar a las reacciones frente al fármaco que se dan en los pacientes humanos.
Charles Rice, que dirige el laboratorio de virología y enfermedades infecciosas en la Universidad Rockefeller, afirma que el nuevo modelo quimérico es una mejora robusta de los modelos de estudio actuales de la hepatitis viral. Entre las mejoras futuras, según explica Rice, se podría incluir la creación de tipos de células humanas, distintas a los hepatocitos, que también apareciesen en el hígado humano. Aunque la mayoría del hígado humano está compuesto de hepatocitos, existen otros tipos de células que podrían interactuar con los hepatocitos y afectar la forma en que un virus afecta al hígado. La ingeniería de otros tipos de células del hígado podría da os una imagen más precisa del modo en que funciona el hígado humano y su forma de responder ante las enfermedades.
Raymond Chung, profesor asociado de medicina en la Escuela Médica de Harvard, sugiere otro tipo de mejora dentro del diseño de un hígado humano/ratón más preciso: crear un ratón con un sistema inmune humano. “Este modelo aún no es el ideal,” afirma Chung refiriéndose a la investigación de Bissig. “No podemos evaluar de forma precisa los fármacos antivirales debido a la falta de respuesta inmune adaptativa en estos animales.”
Bissig señala que en el futuro él y su equipo esperan poder añadir un sistema inmune humano a su modelo roedor, para así poder ver cómo actúa la hepatitis, no sólo en el hígado humano, sino en presencia de un sistema inmune humano normal y saludable.