Un equipo de la Universidad de California, en San Diego, y el Instituto Salk para Estudios Biológicos, ha ideado una manera de estudiar las células del cerebro de pacientes con autismo, y ha encontrado una forma de revertir las anormalidades celulares en neuronas que han sido asociadas con el autismo.
Los investigadores tomaron biopsias de piel de pacientes con una forma severa de autismo llamada síndrome de Rett, y reprogramaron genéticamente las células en células madre pluripotentes. Las células madre pluripotentes tienen la facultad de diferenciarse en cualquier tipo de célula en el cuerpo, dependiendo de las señales ambientales durante su desarrollo inicial. El equipo diferenció las células madre en neuronas con pleno funcionamiento, y luego estudió dicho funcionamiento. Descubrieron que las neuronas derivadas de pacientes con el síndrome de Rett mostraban ciertas anormalidades, incluyendo cuerpos celulares y conexiones dendríticas notablemente más pequeñas, así como una disminución de la comunicación entre las distintas células.
Al tratar estas neuronas derivadas de pacientes con un fármaco experimental, los investigadores pudieron revertir las anormalidades celulares. Los resultados, publicados hoy en la revista Cell, podrían dar a los científicos una poderosa herramienta para establecer claramente las causas del autismo y otros trastornos del cerebro, así como una manera de elegir tratamientos dirigidos.
"Tardamos dos años en terminar este proyecto, y la medicina personalizada podría no estar tan lejos", afirma Carol Marchetto, primer autor del artículo e investigador postdoctoral en el Instituto Salk. "En el curso de la vida de un paciente, podemos ir desde una muestra de piel hasta una célula reprogramada, diferenciarla en una neurona, y encontrar los medicamentos que podrían ser utilizados con ese paciente".
El síndrome de Rett, que afecta sobre todo a las niñas, puede causar gran deterioro de las habilidades sociales y de comunicación, que se manifiestan poco después de que un niño aprende a caminar y a hablar. Los pacientes con Rett pueden experimentar mayor dificultad para respirar y controlar sus movimientos, y pueden desarrollar conductas repetitivas y compulsivas similares a otras formas de autismo.
Marchetto considera el síndrome de Rett como una puerta de entrada al estudio más amplio del autismo, ya que muchas otras formas de autismo comparten similitudes de comportamiento y genética con el síndrome de Rett.
La mayoría de los casos de autismo parecen provenir de una combinación de anomalías genéticas, aunque el Rett surge de una mutación genética única, encontrada en el gen MeCP2 del cromosoma X. En las niñas, uno de los dos cromosomas X tiene la mutación, y durante el desarrollo fetal del cerebro, un cromosoma se activa dentro de cada célula del cerebro, aparentemente al azar. Los pacientes de Rett pueden mostrar diferentes porcentajes de células cerebrales con la mutación, que puede manifestarse con diferentes niveles de gravedad de la enfermedad.
Para entender cómo afecta esta mutación genética a nivel celular, Marchetto y su colega Alysson Muotri, profesora asistente en el departamento de Biología Molecular y Medicina Celular en la Escuela de Medicina de la UCSD, tomaron biopsias de piel de cuatro pacientes con el síndrome de Rett, las reprogramaron en células madre pluripotentes y experimentaron con una serie de trastornos diferentes antes de encontrar una combinación de factores de crecimiento que diferenciase las células madre en neuronas funcionales humanas.
Vieron que cada línea de células madre derivadas del paciente generaba un porcentaje diferente de neuronas portadoras de la mutación del gen. Las neuronas defectuosas eran y actuaban de manera diferente en comparación con las normales, exhibiendo cuerpos celulares más pequeños, menos conexiones dendríticas, y problemas de comunicación de célula a célula.
Los investigadores trataron cultivos de neuronas con el factor de crecimiento similar a la insulina conocido como iGF1, que ha demostrado ser eficaz para revertir los síntomas de comportamiento del Rett en ratones. El medicamento revirtió los síntomas biológicos de la enfermedad en las neuronas, restaurando las conexiones dendríticas y la señalización de célula a célula en las neuronas defectuosas. Los investigadores planean utilizar el mismo proceso para generar neuronas a partir de más pacientes con el síndrome de Rett y otras formas de autismo.
Jeffrey Neul, profesor asistente de genética molecular y humana en el Baylor College of Medicine, dedicado al estudio del síndrome de Rett en ratones, asegura que los modelos animales permiten a los científicos observar los efectos conductuales de la enfermedad, aunque es un proceso que lleva mucho tiempo y trabajo.
"Nuestro campo realmente necesita desesperadamente ensayos basados en células que se puedan utilizar para probar compuestos terapéuticos", afirma Neul. "Y es realmente difícil hacer avanzar el descubrimiento de fármacos, si no tienes algo que pueda hacerse de una manera más rápida".
El proceso que Marchetto y Muotri han desarrollado tarda tres meses en generar neuronas humanas con pleno funcionamiento. Si bien esto es similar al plazo del desarrollo normal del cerebro, los investigadores están buscando formas de acelerar el proceso para poder generar rápidamente células cerebrales y exponerlas a una variedad de factores moleculares y compuestos farmacéuticos.
El equipo también tiene previsto ir más allá de la placa de Petri una vez que hayan diferenciado neuronas a partir de células de piel humana, para ver cómo funcionan las neuronas en un cerebro vivo. "Lo que podemos hacer es transplantar neuronas humanas en cerebros de ratones y generar modelos quiméricos [híbridos humano-animal]", afirma Muotri. "A continuación, podemos exponer a estos animales a diferentes ambientes, y ver cómo afectarán a la neurona humana".
James Ellis, profesor de genética molecular en la Universidad de Toronto, está realizando un trabajo similar con la reprogramación de células de la piel de los pacientes en células del cerebro. Afirma que los resultados de Muotri y Marchetto abren un nuevo campo de pruebas para el autismo y otros trastornos neurológicos.