"Las enfermedades mitocondriales pueden tener un impacto devastador en las familias", afirmó en un comunicado Doug Tu bull, de la Universidad de Newcastle (Reino Unido=, uno de los investigadores del estudio. "La noticia de hoy ofrece una nueva esperanza a muchas más mujeres en riesgo de transmitir esta afección, que ahora tienen la oportunidad de tener hijos que crezcan sin esta terrible enfermedad".
El estudio, que utiliza una tecnología denominada donación mitocondrial, ha sido calificado de "proeza" y "logro extraordinario" por otros especialistas. En el método del equipo, los óvulos de las pacientes se fecundan con espermatozoides y los núcleos que contienen ADN de esas células se transfieren a óvulos fecundados donados a los que se ha extraído su propio núcleo. Los nuevos embriones contienen el ADN de los futuros padres junto con una pequeña fracción de ADN mitocondrial de la donante, flotando en el citoplasma de los embriones.
"El concepto [de donación mitocondrial] ha suscitado muchos comentarios y, en ocasiones, preocupación y ansiedad", afirmó en un comunicado Stuart Lavery, consultor en medicina reproductiva del University College Hospitals NHS Foundation Trust. "El equipo de Newcastle ha demostrado que puede utilizarse de forma clínicamente eficaz y éticamente aceptable para prevenir enfermedades y sufrimiento".
No todo el mundo ve el ensayo como un éxito rotundo. Aunque cinco de los niños nacieron "sin problemas de salud", uno desarrolló fiebre y una infección urinaria, y otro tuvo sacudidas musculares. Un tercero recibió tratamiento por un ritmo cardiaco anormal. Tres de los bebés nacieron con un bajo nivel de las mismas mutaciones del ADN mitocondrial que el tratamiento pretendía prevenir.
Heidi Mertes, especialista en ética médica de la Universidad de Gante (Bélgica), se muestra "moderadamente optimista". "Me alegro de que haya funcionado", afirma, y añade: "Pero al mismo tiempo, es preocupante... es una llamada a la cautela y a andarse con cuidado".
Pavlo Mazur, un antiguo embriólogo que ha utilizado un método similar en la concepción de 15 bebés en Ucrania, cree que ensayos como éste deberían ponerse en pausa hasta que los investigadores averigüen qué está pasando. Otros creen que los investigadores deberían estudiar la técnica en personas que no tengan mutaciones mitocondriales, para reducir el riesgo de transmitir a los niños cualquier mutación causante de enfermedades.
Una larga espera
La noticia de los nacimientos ha sido largamente esperada por los investigadores en este campo. La donación mitocondrial se legalizó por primera vez en el Reino Unido en 2015. Dos años después, la Autoridad de Fertilidad Humana y Embriología (HFEA), que regula los tratamientos de fertilidad y la investigación en el Reino Unido, concedió a una clínica de fertilidad de Newcastle la licencia exclusiva para realizar el procedimiento. Newcastle Fertility Centre at Life puso en marcha un ensayo de donación mitocondrial en 2017 con el objetivo de tratar a 25 mujeres al año.
De eso hace ya ocho años. Desde entonces, el equipo de Newcastle ha sido extremadamente hermético sobre el ensayo. Eso a pesar del hecho de que otros equipos en otros lugares han utilizado la donación mitocondrial para ayudar a las personas a lograr el embarazo. Un médico de Nueva York utilizó un tipo de donación mitocondrial para ayudar a una pareja jordana a concebir en México en 2016. La donación mitocondrial también ha sido probada por equipos en Ucrania y Grecia.
Pero al ser el único ensayo supervisado por la HFEA, el estudio del equipo de Newcastle fue visto por muchos como el más "oficial". Los investigadores estaban impacientes por saber cómo iba el trabajo, dadas las posibles implicaciones para los investigadores de otros lugares (la donación mitocondrial se legalizó oficialmente en Australia en 2022). "Estoy muy contento de que por fin se conozcan [los resultados]", dice Dagan Wells, biólogo reproductivo de la Universidad de Oxford que trabajó en el ensayo de Grecia. "Habría estado bien que saliera algo de información por el camino".
En la clínica de Newcastle, cada paciente debe recibir la aprobación de la HFEA para ser elegible para la donación mitocondrial. Desde que se lanzó el ensayo en 2017, 39 pacientes han obtenido esta aprobación. Veinticinco de ellas se sometieron a estimulación hormonal para liberar múltiples óvulos que pudieran congelarse en almacenamiento.
Diecinueve de esas mujeres pasaron a la donación mitocondrial. Hasta ahora, siete de ellas han dado a luz (una tuvo gemelos) y una octava sigue embarazada. El bebé de más edad tiene dos años. Los resultados se publican hoy en la revista New England Jou al of Medicine.
"Como padres, lo único que queríamos era dar a nuestro hijo un comienzo sano en la vida", afirma en un comunicado una de las madres, que se mantiene en el anonimato. "La FIV por donación mitocondrial lo hizo posible. Tras años de incertidumbre, este tratamiento nos dio esperanza y luego nos dio a nuestro bebé... La ciencia nos dio una oportunidad".
Cuando nació cada bebé, el equipo recogió una muestra de sangre y orina para analizar el ADN mitocondrial del niño. Descubrieron que los niveles de ADN mutado eran mucho más bajos de lo que habrían esperado sin la donación mitocondrial. Tres de las madres eran "homoplásmicas", es decir, el 100% de su ADN mitocondrial era portador de la mutación. Pero los análisis de sangre mostraron que en los cuatro bebés de las mujeres (incluidos los gemelos), el 5% o menos del ADN mitocondrial tenía la mutación, lo que sugiere que no desarrollarán la enfermedad.
Un resultado mixto
Los investigadores lo consideran un resultado positivo. "Los niños que, de otro modo, habrían heredado niveles muy altos, ahora heredan niveles reducidos entre un 77% y un 100%", me dijo durante una rueda de prensa Mary Herbert, coautora del estudio y profesora de biología reproductiva en la Universidad de Newcastle y la Universidad de Monash.
Pero tres de los ocho bebés presentaban síntomas de salud. A los siete meses, a uno se le diagnosticó una forma rara de epilepsia, que pareció resolverse en los tres meses siguientes. Otro bebé contrajo una infección urinaria.
Un tercer bebé desarrolló ictericia "prolongada", altos niveles de grasa en la sangre y un ritmo cardiaco alterado que requirió tratamiento. El bebé parecía haberse recuperado a los 18 meses y los médicos creen que los síntomas no estaban relacionados con las mutaciones mitocondriales, pero los miembros del equipo admiten que no pueden estar seguros. Dado el pequeño tamaño de la muestra, es difícil hacer comparaciones con bebés concebidos de otras formas.
Y reconocen que en algunos de los bebés se está produciendo un fenómeno denominado "reversión". En teoría, los niños no deberían heredar ADN mitocondrial "malo" de sus madres. Pero tres de ellos sí. Los niveles de ADN mitocondrial "malo" en la sangre de los bebés oscilaban entre el 5% y el 16%. Y eran más elevados en la orina de los bebés: la cifra más alta era del 20%.
Los investigadores no saben por qué ocurre esto. Cuando un embriólogo extrae el núcleo de un óvulo fecundado, inevitablemente arrastra consigo un poco de citoplasma que contiene mitocondrias. Pero el equipo no observó ninguna relación entre la cantidad de citoplasma arrastrado y el nivel de mitocondrias "malas". "Seguimos investigando esta cuestión", afirma Herbert.
"Mientras no entiendan lo que ocurre, yo seguiría preocupado", afirma Mertes.
Según los expertos contactados por MIT Technology Review, no es probable que unos niveles tan bajos provoquen enfermedades mitocondriales. Pero a algunos les preocupa que el porcentaje de ADN mutado pueda ser mayor en distintos tejidos, como el cerebro o los músculos, o que los niveles cambien con la edad. "Nunca se sabe en qué tejidos aparecerá [la reversión]", dice Mazur, que ha observado el fenómeno en bebés nacidos por donación mitocondrial de padres que no tenían mutaciones mitocondriales. "Es caótico".
El equipo de Newcastle dice que no ha analizado otros tejidos, porque diseñó el estudio para que no fuera invasivo.
Ha habido al menos un caso en el que niveles similares de mitocondrias "malas" han causado síntomas, dice Joanna Poulton, genetista mitocondrial de la Universidad de Oxford. Cree poco probable que los niños del ensayo desarrollen algún síntoma, pero añade que "es un poco preocupante".
La edad de la reversión
Nadie sabe exactamente cuándo se produce esta reversión. Pero Wells y sus colegas tienen alguna idea. En su estudio, realizado en Grecia, analizaron el ADN mitocondrial de embriones y lo volvieron a comprobar durante el embarazo y después del nacimiento. El ensayo se diseñó para estudiar el impacto de la donación mitocondrial en casos de infertilidad; ninguno de los padres implicados tenía genes de enfermedad mitocondrial.
El equipo ha observado la reversión mitocondrial en dos de los siete bebés nacidos en el ensayo, afirma Wells. Si se juntan los dos conjuntos de resultados, la donación mitocondrial "parece tener esta posibilidad de reversión que se produce quizá en un tercio de los niños", dice.
En su estudio, la reversión parecía producirse en una fase temprana del desarrollo de los embriones, afirma Wells. Los embriones de cinco días "parecen perfectos", pero las mutaciones mitocondriales empiezan a aparecer en las pruebas realizadas en to o a las 15 semanas de embarazo. A partir de ese momento, los niveles parecen relativamente estables. Los investigadores de Newcastle afirman que harán un seguimiento de los niños hasta que cumplan cinco años.
Las personas que se inscriban en futuros ensayos podrían optar por la amniocentesis, que consiste en tomar una muestra de sangre de la bolsa amniótica del feto entre las semanas 15 y 18, sugiere Mertes. Esa prueba podría revelar el nivel probable de mutaciones mitocondriales en el niño resultante. "Entonces los padres de podrían decidir qué hacer", dice Mertes. "Si se viera que hay un 90% de carga de mutaciones [para una] enfermedad mitocondrial muy grave, aún tendrían la opción de cancelar el embarazo", afirma.
Wells cree que los resultados del equipo de Newcastle son "en general tranquilizadores". No cree que deban pausarse los ensayos. Pero quiere que la gente entienda que la donación mitocondrial no está exenta de riesgos. "Sólo puede considerarse una estrategia de reducción del riesgo, y no una garantía de tener un hijo no afectado", afirma.
Y, como señala Mertes, existe otra opción para las mujeres portadoras de mutaciones en el ADN mitocondrial: la donación de óvulos. Los óvulos de donante fecundados con el esperma de su pareja y transferidos al útero de la mujer no tendrán las mitocondrias causantes de la enfermedad.
Esta opción no resultará atractiva para las personas que desean tener un vínculo genético con sus hijos. Pero Poulton pregunta: "Si sabes de qué útero has salido, ¿importa que el [óvulo] proceda de otro lugar?".