Uno de mis colegas, que permanecerá en el anonimato, lo ha hecho. Hace poco compartió la foto de un antiguo compañero de clase. "¿Puedes creer que tenemos la misma edad?", comentó con un deje de satisfacción en la voz. Un familiar también disfruta de este pasatiempo. "Vaya, parece una anciana", suele decir al ver la imagen de alguien a quien conoce desde niña. Está claro: los años son más amables con unos que con otros.
Pero más allá de las arrugas y las canas, es difícil saber cómo está envejeciendo realmente el cuerpo de alguien. Una persona que desarrolla enfermedades asociadas a la edad antes de tiempo, o presenta cambios biológicos como colesterol elevado o marcadores de inflamación, podría considerarse biológicamente más vieja que otra de la misma edad sin esos problemas. Hay octogenarios frágiles y débiles, y otros que siguen activos y en forma. Los médicos llevan tiempo utilizando pruebas funcionales para medir la fuerza o la distancia que sus pacientes pueden caminar, o simplemente "evaluarlos a ojo" para decidir si están lo bastante fuertes como para soportar un tratamiento, explica Tamir Chandra, investigador del envejecimiento en la Mayo Clinic.
En la última década, sin embargo, la ciencia ha descubierto nuevas formas de observar los mecanismos ocultos del envejecimiento. Y lo que han hallado está cambiando nuestra comprensión del proceso.
Los llamados aging clocks, o relojes epigenéticos, son herramientas científicas que permiten medir el desgaste de nuestros órganos y ofrecen pistas sobre nuestra salud y mortalidad. Señalan nuestra edad biológica. Mientras la edad cronológica solo indica cuántos cumpleaños hemos celebrado, la edad biológica pretende reflejar algo más profundo: cómo afronta nuestro organismo el paso del tiempo y, quizá, cuánto tiempo nos queda. No podemos cambiar la edad cronológica, pero tal vez sí influir en la biológica.
No solo los científicos usan estos relojes. Influencers de la longevidad, como Bryan Johnson, los emplean para presumir de que están "rejuveneciendo". "Mis telómeros dicen que tengo 10 años", publicó Johnson en X el pasado abril. Las Kardashian también los han probado (a Khloé le dijeron en televisión que su edad biológica era 12 años menor que la cronológica). Incluso en mi tienda local de productos naturales ofrecen pruebas de edad biológica. Algunos van más allá y los utilizan para vender suplementos anti-aging sin evidencia científica.
La investigación aún es incipiente, y pocos expertos, que llaman con cariño a este ámbito clock world, sostendrían que un reloj de envejecimiento puede revelar con certeza la edad biológica de una persona.
Pero su trabajo demuestra que estos relojes son mucho más que un número llamativo, una excusa para presumir en redes o un reclamo comercial. Están ayudando a desentrañar algunos de los mayores misterios de la biología: ¿por qué envejecemos? ¿Cómo ocurre? ¿Cuándo empieza? ¿Qué significa realmente envejecer?
Y, lo más importante, podrían deci os pronto si es posible revertir todo el proceso.
El arranque de los relojes
La forma en que funcionan tus genes puede cambiar. Moléculas llamadas grupos metilo pueden adherirse al ADN y controlar cómo los genes producen proteínas. Este proceso se denomina metilación y puede ocurrir en millones de puntos del genoma. Estos marcadores epigenéticos, como se les conoce, pueden activar o desactivar genes, o aumentar o reducir la cantidad de proteína que generan. No forman parte de nuestro ADN, pero influyen en su funcionamiento.
En 2011, Steve Horvath, entonces bioestadístico en la Universidad de Califo ia en Los Ángeles, participó en un estudio que buscaba vínculos entre la orientación sexual y estos marcadores epigenéticos. Steve es heterosexual; asegura que su hermano gemelo, Markus, que también se ofreció como voluntario, es gay.
Aquel estudio no halló relación entre la metilación del ADN y la orientación sexual. Pero cuando Horvath revisó los datos, observó otra tendencia: un vínculo muy fuerte entre la edad y la metilación en unos 88 puntos del genoma. Me contó que se cayó de la silla cuando lo vio.
Muchos de los genes afectados ya se habían relacionado con enfermedades cerebrales y cardiovasculares asociadas a la edad, pero no estaba claro cómo la metilación podía influir en ellas. En 2013, Horvath recopiló datos de metilación de 8.000 muestras de tejidos y células para crear lo que llamó el reloj de Horvath, un modelo matemático capaz de estimar la edad a partir de la metilación del ADN en 353 puntos del genoma. A partir de una muestra de tejido, podía detectar la edad de una persona con un margen de 2,9 años.
Ese reloj lo cambió todo. Su publicación en 2013 marcó el nacimiento de clock world. Para algunos, las posibilidades eran casi infinitas. Si un modelo podía calcular cómo es el envejecimiento promedio, también podría estimar si alguien envejece más rápido o más lento. Podría transformar la medicina y acelerar la búsqueda de un fármaco antienvejecimiento. Podría ayuda os a entender qué es el envejecimiento y por qué ocurre.
El reloj epigenético fue una historia de éxito en "un campo que, francamente, no tiene muchas historias de éxito", afirma João Pedro de Magalhães, investigador del envejecimiento en la Universidad de Birmingham, Reino Unido.
Pasaron algunos años, pero a medida que más investigadores conocieron el reloj, comenzaron a incorporarlo en sus estudios e incluso a desarrollar sus propios relojes. Horvath se convirtió en una especie de celebridad. Los científicos empezaron a pedirle selfies en los congresos, cuenta. Algunos incluso hicieron camisetas con la portada de su artículo de 2013. Entre los muchos relojes de envejecimiento que se han creado desde entonces destacan el reloj PhenoAge, que incorpora datos de salud como recuentos de células sanguíneas y signos de inflamación junto con la metilación, y el reloj Dunedin Pace of Aging, que indica la velocidad a la que una persona envejece en lugar de señalar una edad concreta. Muchos relojes miden metilación, pero otros analizan variables como proteínas en sangre o ciertos carbohidratos que se unen a esas proteínas.
Hoy existen cientos o incluso miles de relojes, asegura Chiara Herzog, investigadora del envejecimiento en el King’s College de Londres y miembro del Biomarkers of Aging Consortium. Cada cual tiene su favorito. Horvath prefiere su reloj GrimAge, bautizado en honor al Grim Reaper porque está diseñado para predecir el tiempo hasta la muerte.
Ese reloj se entrenó con datos de personas monitorizadas durante décadas, muchas de las cuales fallecieron en ese periodo. Horvath insiste en que no lo usa para decirle a alguien cuándo morirá de viejo, porque no sería ético. En cambio, puede ofrecer una edad biológica que insinúe cuánto tiempo podría vivir una persona. Alguien que tiene 50 años, pero un GrimAge de 60 puede asumir que, en comparación con el promedio de su edad, está algo más cerca del final.
GrimAge no es perfecto. Aunque puede predecir con fuerza el tiempo hasta la muerte según la trayectoria de salud, ningún reloj puede anticipar si alguien empezará a fumar, se divorciará (lo que acelera el envejecimiento) o se pondrá a correr (lo que suele ralentizarlo). "La gente es complicada", dice Horvath a MIT Technology Review. "Hay un margen de error enorme".
En general, los relojes son bastante buenos para hacer predicciones sobre salud y esperanza de vida. Han podido anticipar que las personas mayores de 105 años tienen edades biológicas más bajas, algo lógico dado lo raro que es llegar a esa edad. Una edad epigenética alta se ha vinculado con deterioro cognitivo y signos de Alzheimer, mientras que una mejor forma física y mental se asocia con una edad epigenética más baja.
Relojes de caja negra
La precisión es un desafío para todos los relojes de envejecimiento. Parte del problema está en cómo fueron diseñados. La mayoría se entrenó para vincular la edad con la metilación. Los mejores relojes ofrecen una estimación que refleja cuánto se desvía la biología de una persona respecto al promedio. Hoy se juzga a los relojes por su capacidad para predecir la edad cronológica, pero no conviene que sean demasiado exactos, advierte Lucas Paulo de Lima Camillo, jefe de aprendizaje automático en Shift Bioscience, premiado con 10.000 dólares por el Biomarkers of Aging Consortium por desarrollar un reloj capaz de estimar la edad con un margen de 2,55 años.
"Existe esta paradoja", dice Camillo. Si un reloj predice demasiado bien la edad cronológica, eso es todo lo que dirá, y probablemente no revelará mucho sobre la edad biológica. Nadie necesita un reloj para saber cuántos cumpleaños ha celebrado. Camillo señala que cuando los relojes se acercan demasiado a una predicción "perfecta", en realidad se vuelven menos precisos para anticipar la mortalidad.
Ahí surge la otra gran cuestión para los científicos que desarrollan y usan relojes de envejecimiento: ¿qué están midiendo realmente? Es una pregunta difícil en un campo donde ni siquiera hay consenso sobre lo básico. (Todo, desde la definición de envejecimiento hasta cómo ocurre y por qué, está en debate entre los expertos).
Coinciden en que el envejecimiento es increíblemente complejo. Un reloj basado en metilación solo ofrece una idea de la "edad epigenética", explica Chandra. Probablemente existan muchos otros marcadores biológicos que revelen aspectos distintos del envejecimiento: "Ningún reloj lo mide todo".
Tampoco sabemos por qué algunos grupos metilo aparecen o desaparecen con la edad. ¿Son cambios que causan daño o simples subproductos? ¿Los patrones epigenéticos de un nonagenario son señales de deterioro o responsables de mantenerlo con vida hasta esa edad?
Para complicar más las cosas, dos relojes distintos pueden dar respuestas similares midiendo regiones completamente diferentes del genoma. Nadie sabe por qué, ni cuáles son las mejores zonas en las que centrarse.
"Los biomarcadores tienen esta cualidad de caja negra", afirma Jesse Poganik, del Brigham and Women’s Hospital en Boston. "Algunos son probablemente causales, otros pueden ser adaptativos… y otros simplemente neutros": ya sea porque "no hay razón para que no ocurran" o porque "suceden por azar".
Lo que sabemos es que, por ahora, ningún reloj es lo bastante preciso para predecir la edad biológica de una persona concreta (lo siento, Khloé). Si se analiza la misma muestra biológica con cinco relojes distintos, se obtendrán cinco resultados muy diferentes.
Incluso el mismo reloj puede dar respuestas distintas si se procesa una muestra más de una vez. "Todavía no son predictivos a nivel individual", señala Herzog. "No sabemos qué significa [un resultado] para una persona, [ni si] tiene más o menos probabilidades de desarrollar una enfermedad".
Por eso muchos investigadores del envejecimiento, incluso quienes usan los relojes habitualmente en su trabajo,no se han molestado en medir su propia edad epigenética. "Supongamos que hago un reloj y dice que mi edad biológica… es cinco años mayor de lo que debería ser", comenta Magalhães. "¿Y qué?" Se encoge de hombros. "No le veo mucho sentido".
Podría pensarse que esta falta de claridad hace que los relojes sean inútiles en un ento o clínico. Pero muchas clínicas los ofrecen igualmente. Algunas son más cautelosas y realizan pruebas periódicas con varios relojes, anotando los resultados y siguiéndolos en el tiempo. Otras simplemente entregan una estimación de la edad biológica como parte de un paquete de tratamientos para la longevidad.
Y luego están quienes usan los relojes de envejecimiento para vender suplementos
Aunque ningún fármaco o suplemento ha demostrado de forma concluyente prolongar la vida, eso no ha frenado a la industria del bienestar, poco regulada, que promociona una gama de "tratamientos" que van desde lociones y pastillas herbales hasta inyecciones de células madre.
Algunos de estos vendedores asisten a congresos sobre envejecimiento. Estaba en el público cuando un CEO afirmó haber revertido su edad biológica en 18 años gracias al suplemento que comercializaba. Tom Weldon, de Ponce de Leon Health, nos dijo que su cabello canoso estaba volviendo a ser castaño. Según él, su edad biológica retrocedía tan rápido que había alcanzado la "velocidad de escape de la longevidad".
Pero si quienes compran sus suplementos esperan un efecto Benjamin Button, podrían decepcionarse. Su empresa aún no ha realizado un ensayo clínico aleatorizado que demuestre efectos antienvejecimiento del producto, llamado Rejuvant. Weldon asegura que un ensayo así llevaría años y costaría millones, y que tendría que "multiplicar por cuatro el precio del producto" para financiarlo. (Hasta ahora, la compañía ha probado el ingrediente activo en ratones y ha hecho un ensayo preliminar en humanos).
En términos generales, Horvath admite que "se le queda mal sabor de boca" cuando la gente usa los relojes para vender productos y "ganar dinero rápido". Pero cree que la mayoría de esos vendedores confía sinceramente tanto en los relojes como en sus productos. "La gente realmente cree en sus propias tonterías", afirma. "Son tan apasionados por lo que descubrieron que caen en la trampa de creer [sus] propios prejuicios".
La precisión de los relojes es suficiente para la investigación, pero no para predicciones individuales. Incluso si un reloj dijera que alguien es cinco años más joven que su edad cronológica, eso no significaría que vivirá cinco años más, señala Magalhães. "El campo del envejecimiento siempre ha sido terreno fértil para vendedores de aceite de serpiente y exageraciones", añade. "Viene con el territorio". (Weldon, por su parte, asegura que Rejuvant es el único producto con afirmaciones "clínicamente significativas").
En cualquier caso, Magalhães opina que cualquier publicidad es mejor que ninguna publicidad.
Y ahí está el quid. La mayoría de los expertos en longevidad tiene sentimientos encontrados sobre la popularidad de los relojes y su uso. Admiten que no están listos para el gran público, pero agradecen la atención. La investigación en longevidad es costosa. Con el aumento de la financiación y la explosión de empresas biotecnológicas dedicadas al tema, los científicos esperan que la innovación y el progreso sigan.
Por eso quieren asegurarse de que la reputación de los relojes no quede manchada por asociación. Porque mientras influencers y vendedores de suplementos usan sus "edades biológicas" para atraer miradas, los científicos emplean estos relojes para hacer descubrimientos notables. Descubrimientos que están cambiando nuestra forma de entender el envejecimiento.
Cómo volver a ser joven
Dos pequeños ratones yacen anestesiados e inconscientes mientras Jim White prepara el bisturí. Son de la misma raza, pero parecen muy distintos. Uno tiene tres meses, pelaje negro, espeso y brillante. El otro, con 20 meses, luce desgastado: pelo gris y ralo, bigotes cortos y un aspecto frágil.
Pero pronto tendrán mucho en común. White, con ayuda de un colega, hace incisiones en el costado de cada ratón y en la parte superior de un brazo y una pie a del mismo lado. Luego cose cuidadosamente las membranas, la fascia y la piel de ambos animales.
El procedimiento dura alrededor de una hora. Al despertar, los ratones intentan separarse, pero en pocos días parecen aceptar que ahora comparten cuerpo. Pronto sus sistemas circulatorios se fusionarán y compartirán flujo sanguíneo. White, que estudia el envejecimiento en la Universidad de Duke, lleva años realizando esta extraña técnica, conocida como parabiosis heterocrónica, más de un centenar de veces. Y ha observado un fenómeno curioso: los ratones viejos parecen rejuvenecer.
Los experimentos con parabiosis heterocrónica se realizan desde hace décadas, pero normalmente los ratones permanecen unidos solo unas semanas, explica White. En su estudio, él y su equipo los mantuvieron unidos durante tres meses, equivalente a unos 10 años humanos. Después los separaron con cuidado para evaluar los resultados. "Pensarías que querrían separarse de inmediato", comenta White. "Pero cuando los desprendes… se siguen el uno al otro".
El hallazgo más sorprendente fue que los ratones viejos unidos a uno joven vivieron más tiempo que otros de su misma edad. "[Vivieron] alrededor de un 10% más, pero [también] conservaron gran parte de [su] función", dice White. Se mantuvieron más activos y fuertes durante más tiempo.
Cuando sus colegas, incluido Poganik, aplicaron relojes de envejecimiento a los ratones, descubrieron que su edad epigenética era menor de lo esperado. "La circulación joven ralentizó el envejecimiento en los ratones viejos", afirma White. El efecto parecía durar, al menos por un tiempo. "Conservó ese estado juvenil más de lo que esperábamos", añade.
Los ratones jóvenes, en cambio, parecían biológicamente más viejos mientras estaban unidos y poco después de separarse. Pero en su caso, el efecto fue breve, dice White: "Los ratones jóvenes volvieron a ser jóvenes".
Para White, esto sugiere que algo del 'estado juvenil' podría estar programado en nuestro ADN. Tal vez no tengamos que atravesar el proceso biológico del envejecimiento.
Esto nos lleva a un debate central en el campo del envejecimiento: qué es y por qué ocurre. Algunos creen que es resultado del daño acumulado. Otros piensan que está programado; igual que desarrollamos extremidades, alcanzamos la pubertad y la menopausia, estamos destinados a deteriora os. Otros sostienen que programas útiles en el desarrollo temprano se vuelven dañinos más tarde por azar. Y hay científicos que aceptan todas las hipótesis.
La teoría de White es que ser viejo es simplemente "una pérdida de juventud", afirma. Si es así, hay un lado positivo: comprender cómo se pierde la juventud podría señalar el camino para recuperarla, quizá restaurando esos programas juveniles de alguna manera.
Perros y delfines
El reloj epónimo de Horvath se desarrolló midiendo la metilación en muestras de ADN tomadas de tejidos de todo el cuerpo. Parece representar el envejecimiento en todos ellos, por lo que Horvath lo llama reloj pan-tisular. Dado que se cree que nuestros órganos envejecen de manera distinta, resultó sorprendente que un solo reloj pudiera medir el envejecimiento en tantos.
Pero Horvath tenía planes más ambiciosos: crear un modelo pan-especies capaz de medir el envejecimiento en todos los mamíferos. Comenzó en 2017 con una campaña de correos electrónicos para pedir a cientos de científicos de todo el mundo muestras de tejidos de animales con los que habían trabajado. También contactó con zoológicos. "Descubrí que había gente que había dedicado su carrera a recolectar [tejidos animales]", comenta. "Tenían congeladores llenos [de ellos]". Los científicos que accedían enviaban esos tejidos congelados, o solo ADN, al laboratorio de Horvath en Califo ia, donde los usaba para entrenar un nuevo modelo.
Horvath dice que su objetivo inicial era perfilar 30 especies distintas, pero terminó recibiendo unas 15.000 muestras de 200 científicos, que representaban 348 especies, desde perros hasta delfines. ¿Podía un solo reloj predecir la edad en todas ellas?
"Realmente pensé que fracasaría", admite Horvath. "Pero resultó que estaba completamente equivocado". Él y sus colegas desarrollaron un reloj que evaluaba la metilación en 36.000 puntos del genoma. El resultado, publicado en 2023 como reloj pan-mamífero, puede estimar la edad de cualquier mamífero e incluso la esperanza de vida máxima de la especie. El conjunto de datos está abierto para quien quiera descargarlo, añade: "Espero que la gente lo explore para encontrar el secreto de cómo prolongar una vida saludable".
El reloj pan-mamífero sugiere que hay algo universal en el envejecimiento, no solo que todos los mamíferos lo experimentan de manera similar, sino que un conjunto parecido de factores genéticos o epigenéticos podría ser responsable.
Las comparaciones entre mamíferos también respaldan la idea de que cuanto más lentos son los cambios de metilación, mayor es la esperanza de vida del animal, explica Nelly Olova, epigenetista que investiga el envejecimiento en la Universidad de Edimburgo. "La metilación del ADN se erosiona lentamente con la edad", dice. "Seguimos teniendo las instrucciones, pero se vuelven más confusas". La investigación sugiere que las células solo pueden soportar cierto grado de cambio antes de dejar de funcionar.
"Hay una cantidad finita de cambio que la célula puede tolerar", afirma. "Si las instrucciones se vuelven demasiado confusas y ruidosas… no puede sostener la vida".
Olova ha estado investigando cuándo empiezan a marcar los relojes de envejecimiento, es decir, el momento en que comienza el envejecimiento. Los relojes se entrenan con datos de voluntarios, comparando patrones de metilación con su edad cronológica. Luego se usan para estimar la edad biológica de adultos, pero también pueden aplicarse a muestras de niños, bebés e incluso células embrionarias. En su investigación, Olova empleó células de piel adultas que, gracias a estudios premiados con el Nobel en los 2000, pueden "reprogramarse" hasta un estado similar al de las células madre pluripotentes de los embriones. Al reanalizar esos datos, descubrió que cuanto más cerca estaban las células del estado reprogramado, más "jóvenes" parecían.
Pero alcanzaron la edad cero aproximadamente a mitad del proceso. Tras 20 días de reprogramación, las células llegaron a una edad biológica de cero, según los relojes usados, explica Olova. Más allá de ese punto, las células parecían seguir rejuveneciendo, incluso por debajo de cero. "Fue un poco surrealista", comenta. "Las células pluripotentes marcan como menos 0,5; están ligeramente por debajo de cero".
Vadim Gladyshev, investigador destacado en Harvard, ha propuesto que ese nivel negativo de envejecimiento podría aplicarse a los embriones. Después de todo, ocurre algún tipo de rejuvenecimiento en las primeras etapas de formación: un óvulo y un espermatozoide envejecidos crean una célula completamente nueva. La pizarra se borra.
Gladyshev llama a este punto ground zero. Sostiene que se alcanza en algún momento del "estado medio embrionario", cuando comienza el envejecimiento y también la vida del organismo. "Es interesante cómo esto coincide con preguntas filosóficas sobre cuándo empieza la vida", dice Olova.
Algunos han argumentado que la vida comienza cuando el espermatozoide se une al óvulo; otros creen que cuenta el momento en que las células embrionarias empiezan a formar una estructura organizada. El punto ground zero es cuando el plan corporal se establece y las células comienzan a organizarse, explica Olova. "Antes de eso, solo es un montón de células".
Esto no significa que la vida empiece en el estado embrionario, pero sí sugiere que es cuando comienza el envejecimiento, quizá como resultado de "una limpieza generacional del daño", señala Poganik.
Es pronto, sin doble sentido, para esta investigación, y la ciencia está lejos de estar resuelta. Pero saber cuándo empieza el envejecimiento podría ayudar a diseñar estrategias para retroceder el reloj. Si los científicos pueden identificar una edad biológica ideal para las células, quizá encuentren formas de devolver las células viejas a ese estado. También podría haber maneras de ralentizar el envejecimiento una vez que las células alcanzan cierta edad biológica.
"Presumiblemente, puede haber oportunidades para intervenir antes… de que estés lleno de canas", dice Poganik. "Podría significar que hay una ventana ideal para actuar, mucho antes de nuestro enfoque actual basado en la geriatría".
Cuando lo joven se encuentra con lo viejo
Cuando White empezó a coser ratones juntos, se quedaba horas observándolos. "¡Míralos! Están unidos y ni les importa", recuerda. Desde entonces ha aprendido algunos trucos. Suele trabajar con hembras, porque los machos tienden a pelearse y morderse, dice. Las hembras, en cambio, parecen llevarse bien.
El efecto que su unión tiene en sus edades biológicas, aunque sea temporal, es una de las pruebas de que la edad biológica es en parte plástica. White y sus colegas también han descubierto que el estrés aumenta la edad biológica, pero el efecto se revierte cuando el estrés desaparece. El embarazo y las infecciones por covid-19 muestran un efecto reversible similar.
Poganik se pregunta si este hallazgo podría aplicarse a los trasplantes de órganos humanos. Tal vez exista una forma de medir la edad biológica de un órgano antes de trasplantarlo y rejuvenecerlo antes de la cirugía.
Pero los nuevos datos de los relojes de envejecimiento sugieren que esto podría ser más complicado de lo que parece. Poganik y su equipo han usado relojes de metilación para medir la edad biológica de muestras tomadas de corazones recién trasplantados en personas vivas. Los corazones jóvenes funcionan bien en cuerpos viejos, pero su edad biológica acaba igualándose con la del receptor. Lo mismo ocurre con corazones viejos en cuerpos jóvenes, dice Poganik, que aún no ha publicado sus hallazgos. "Después de unos meses, el tejido puede asimilar la edad biológica del organismo", afirma.
Si esto es cierto, los beneficios de los órganos jóvenes podrían ser efímeros. También sugiere que los científicos que buscan rejuvenecer órganos individuales deberían centrarse en métodos más sistémicos, como células madre que repueblen la sangre. Reprogramar estas células a un estado juvenil, quizá más cercano al "ground zero", podría ser la clave.
El rejuvenecimiento corporal completo aún parece lejano, pero los científicos confían en que los relojes de envejecimiento les ayuden a encontrar una forma de revertir el envejecimiento en humanos.
"Tenemos la maquinaria para reiniciar nuestro reloj epigenético a un estado más juvenil", dice White. "Eso significa que tenemos la capacidad de hacer retroceder el reloj".