Crédito: Vivienne Flesher.
El pasado abril, Omar y Natasha Rajani alquilaron una sala de fiestas, invitaron a 130 personas y contrataron a un mago para los más pequeños. En la familia de Natasha, el primer cumpleaños es todo un acontecimiento. Y los Rajanis, que viven en Toronto (Canadá), estaban especialmente entusiasmados porque durante mucho tiempo no sabían seguro si podrían llegar a celebrar una fiesta así.
Natasha, de 35 años, luchó durante cuatro años por quedarse embarazada. Ella y su marido Omar lo intentaron primero de manera natural; después se pasaron a las hormonas, lo les condujo a un embarazo ectópico, en el que el óvulo fertilizado se implanta fuera del útero (normalmente en una estrecha trompa de Falopio) y ha de ser extraído. Después más hormonas. Y finalmente pasaron a la fecundación in vitro (FIV). Nada funcionó.
La infertilidad afecta a más del 10% de las mujeres estadounidenses, y la cifra no para de crecer a medida que las mujeres deciden esperar antes de contemplar convertirse en madres.
Ante tanto fracaso, el obstetra de Natasha ofreció una opción poco habitual: la pareja podría probar un nuevo método de la empresa OvaScience dirigido a mejorar las probabilidades de éxito de una FIV. El enfoque, llamado Augment (cuyas siglas inglesas se traducirían como transferencia energética autóloga de la línea germinal mitocondrial), de momento sólo está disponible en Canadá y Japón (OvaScience aún no ha buscado la aprobación de los reguladores estadounidenses ni europeos). Para realizarlo, el médico debe extraer células de uno de los ovarios de Natasha y cultivar sus mitocondrias, esas diminutas centrales energéticas que alimentan nuestras células. Estas mitocondrias se inyectarían en uno de sus óvulos junto con el esperma de su marido, y el embrión sería transferido a su útero mediante un procedimiento de FIV estándar. Según OvaScience, la energía extra de las mitocondrias ováricas daría un impulso a su óvulo, lo que estimula la fertilización.
Omar recuerda: "Lo que nos gustaba a Natasha y a mí era que parecía una especie de autotratamiento. Creíamos que era algo seguro y casi era como si el cuerpo se tratase y se curase sólo. Nos emocionaba muchísimo la oportunidad de probarlo".
Durante la ronda de FIV a la que se sometió Natasha tras probar el nuevo procedimiento, se quedó embarazada de un niño, Zain, que ahora tiene casi dos años. Y para los Rajanis, realmente no importa si Augment fue responsable del embarazo exitoso o no. Lo único que saben es que les parecía un milagro. Tienen un niño pequeño con una alegre disposición y dos embriones congelados que algún día convertirse en sus hermanos. "Simplemente es una delicia de niño", dice Natasha,
Foto: Natasha y Omar Rajani luchaban con la infertilidad cuando su médico sugirió un procedimiento nuevo. Crédito: Janlil Photography.
Si lo que realmente marcó la diferencia en la concepción de Zain fue Augment, el resultado podría tener amplias implicaciones sobre nuestra comprensión sobre la infertilidad y el envejecimiento. La infertilidad afecta a más del 10% de las mujeres estadounidenses, y la cifra no para de crecer a medida que las mujeres deciden esperar antes de contemplar convertirse en madres. La fertilidad femenina empieza a decaer a partir de los 35 años. Entre las mujeres que se someten a técnicas de reproducción asistida como la FIV, sólo el 40% de los intentos de las mujeres menores de esta edad logran un nacimiento vivo, frente al 2% de las mujeres de más de 44 años (en gran parte debido a un número decreciente de óvulos y la degradación de su calidad).
El procedimiento de OvaScience no solo podría ayudar a muchas mujeres cuya fertilidad ha disminuido con la edad, también podría convertirse uno de los primeros esfuerzos que consiguen ralentizar el reloj biológico que avanza implacablemente, al proporcionar emocionantes pistas sobre cómo frenar el envejecimiento en general.
El cofundador de la empresa y profesor de genética de la Universidad de Harvard (EEUU), David Sinclair, considera que la conquista del proceso general de envejecimiento se logrará antes o después. Sinclair afirma: "Ya sabemos cómo prolongar el ciclo de vida en mamíferos, y ahora hay una carrera para comprobar quién puede demostrar que podemos hacerlo en humanos". En su opinión, la fertilidad femenina es uno de los primeros sistemas corporales que se avería con el envejecimiento, por lo que revertir la infertilidad es una puerta para revertir el propio envejecimiento. Su objetivo es "hacer que tecnologías revolucionarias como la de OvaScience estén disponibles para todos, y no sólo para tratar la infertilidad, sino también otras 2.000 enfermedades relacionadas con la edad, desde la diabetes hasta el alzhéimer".
Pero a pesar del entusiasmo, es posible (incluso muy probable, según algunos científicos) que el procedimiento de OvaScience no aportada nada en absoluto. Para empezar, la FIV es muy impredecible. Puede que los Rajanis simplemente tuvieran suerte la segunda vez, al igual que no la tuvieron la primera vez.
Más de una docena de entrevistas con expertos en fertilidad y desarrollo embionario revelan poca justificación científica en lo que se hizo con los óvulos de Natasha Ranjani y los de las otras 300 mujeres que se han sometido al procedimiento, que cuesta entre 6.000 y 7.000 dólares (entre unos 5.680 y 6.630 euros). La empresa cosecha las mitocondrias de lo que cree que son células de óvulo inmaduro encontradas en el forro del ovario; la idea es que estas llamadas células precursoras de óvulo tienen mitocondrias más frescas que los óvulos maduros en proceso de envejecimiento. Pero existen pocas pruebas convincentes de que sean lo que OvaScience afirma que son: células con el poder de convertirse en óvulos. E incluso si dichas células precursores de óvulo existen y sus mitocondrias son más jóvenes que las de los óvulos de una mujer, ¿hay alguna prueba de que su energía mejore la fertilidad?
"Existen muy pocos datos que respalden el beneficio de estos procedimientos, y a menudo el razonamiento biológico es incoherente", señala el experto en células madre embrionarias del Instituto de Ciencia Weizmann de Israel, Jacon Hanna, que estudió la información de OvaScience a petición de MIT Technology Review. Hanna advierte: "Espero que la empresa pueda proporcionar datos y experimentos sólidos sobre estos enfoques... De momento, suena más a vudú o alquimia".
Entonces, ¿lidera OvaScience un avance para combatir uno de los procesos más básicos del envejecimiento o simplemente vende falsas esperanzas con poca justificación científica?
Foto: Zain Rajani disfrutó de su primera tarta de cumpleaños en abril. Crédito: Janlil Photography.
Matrimonio joven
La fundación de OvaScience se produjo en forma del matrimonio entre dos de las áreas más audaces y a menudo controvertidas de la medicina: las investigaciones antienvejecimiento y las de infertilidad. La empresa atribuye su origen científico al trabajo del biólogo reproductivo Jonathan Tilly, que ahora trabaja para la Universidad Northeaste en Boston (EEUU). A partir de un trabajo publicado en 2004, Tilly cuestiona décadas de dogma científico según el cual las niñas nacen con todas las células "primordiales" de óvulo de las que dispondrán durante toda su vida, y que madurarán para convertirse en óvulos. La teoría dice que después de la pubertad, esta reserva de óvulos madura al ritmo de aproximadamente uno al mes, y nunca se renueva. El declive de la fertilidad femenina alrededor de los 35 años de edad se produce cuando esta reserva se agota, y la menopausia se produce cuando los óvulos se acaban. Pero la investigación de Tilly sugirió (primero en ratones y después en humanos) que el forro del ovario contiene el material necesario para producir un suministro nuevo. Si Tilly acierta con sus conclusiones, resolver la infertilidad podría ser simplemente una cuestión de encontrar estas células precursoras de óvulo y catalizar su maduración (ver Células madre ováricas).
Sinclair recuerda que le resultó natural colaborar con Tilly, quien entonces trabajaba para la Universidad de Harvard. El estudio de Tilly tocó temas que fascinaban a Sinclair: cómo envejece el cuerpo y lo que podría hacerse para ralentizar ese proceso. "Había estado intentando averiguar los motivos principales por los que envejecemos y por qué las células no funcionan cuanto más mayores nos hacemos", explica Sinclair.
Sinclair presentó a Tilly a dos emprendedores biotecnológicos, Rich Aldrich y Michelle Dipp, con los que Sinclair había dirigido anteriormente una empresa de antienvejecimiento llamada Sirtris Pharmaceuticals. Esa empresa se basaba en las investigaciones de Sinclair sobre sirtuinas, unas proteínas que podrían ralentizar el proceso de envejecimiento y se activan con reservatrol, un compuesto encontrado sobre todo en el vino tinto. Sirtris Pharmaceuticals fue vendida por más de 680 millones de euros a GlaxoSmithKline en 2008 (GSK cerró las instalaciones de Sirtris Pharmaceuticals en 2013, e incorporó el trabajo sobre sirtuinas en sus propios esfuerzos de investigación), y los inversores biotecnológicos buscaban su próximo gran éxito. Cuando los socios en potencia preguntaron a Tilly cómo podrían comercializar sus investigaciones, según relata Sinclair, Tilly tuvo la idea de Augment: emplear las células precursoras para rejuvenecer óvulos en proceso de envejecimiento. (Tilly rehusó hacer comentarios para este artículo). Eso bastó para que el grupo creara OvaScience, donde Dipp ocupó el puesto de CEO hasta el verano pasado.
Sinclair cree que las mitocondrias son cruciales para el envejecimiento. La idea es sencilla. Las células en proceso de envejecimiento tienen mitocondrias viejas y lentas; las mitocondrias jóvenes equivalen células jóvenes. Así nace Augment para rejuvenecer los óvulos con mitocondrias de células más jóvenes y energéticas. Sinclair también ha fundado otras dos empresas, MetroBiotech de Boston y CohBar de Menlo Park (ambas en EEUU), para desarrollar fármacos relacionados con las funciones mitocondriales. CohBar espera que los péptidos que producen las mitocondrias puedan combatir la diabetes, la obesidad y el alzhéimer, entre otras enfermedades, mientras que MetroBiotech persigue una terapia para tratar enfermedades asociadas con mitocondrias disfuncionales. Ya están en pruebas de un fármaco que impulsa los niveles de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD), un compuesto que participa en el metabolismo energético de las mitocondria. Sinclair, citando un trabajo que publicó su equipo en la revista Cell en 2013, explica: "Creemos que las mismas moléculas [en el fármaco] tratarán el propio envejecimiento".
Las células en proceso de envejecimiento tienen mitocondrias viejas y lentas. Así nace la idea de rejuvenecer los óvulos con mitocondrias de células más jóvenes y energéticas.
La lucha contra el envejecimiento de Sinclair se ha convertido en una batalla personal. Ahora tiene 47 años y un puesto en la Universidad de Harvard que conlleva altos niveles de estrés, y para hacer ejercicio dispone de "apenas más de una vez por semana". Además de sus responsabilidades académicas y comerciales, también forma parte del organismo asesor de InsideTracker, una empresa de Cambridge (EEUU) que utiliza los niveles de glucosa, vitamina D y otros factores sanguíneos para determinar la "edad interna" de un cliente, en lugar de su edad cronológica. En 2011, según Sinclair, tenía una edad interna de 57 años, una década y media más que su edad real. En julio de 2015, convencido de que iba a morir joven, aumentó su dosis diaria de resveratrol. También añadió el precursor de NAD de MetroBiotech, que aún no ha sido probado en humanos y resulta demasiado caro para cualquiera que no lo fabrique.
Sinclair dice que los marcadores de envejecimiento de InsideTracker ahora le asignan 31 años. Ha perdido el sobrepeso que le acompañaba desde la universidad y se ha permitido recuperar algunos kilos, porque su cuerpo puede tolerarlo. (La pérdida de peso no era su objetivo, pero las mitocondrias también son responsables de quemar grasa, por lo que la pérdida de peso "podría ser un efecto secundario" del tratamiento). El responsable afirma: "Los resultados en ratones y mi experimento conmigo mismo indican que el envejecimiento es más reversible de lo que creíamos".
Demasiado pronto
En un laboratorio inmaculado con vistas a una concurrida carretera a las afueras de Boston, los investigadores de OvaScience identifican y hacen recuento lo que creen que son células precursoras ováricas. Estas constituyen, según OvaScience, alrededor del 6% de las células de la superficie de la corteza del ovario. En el procedimiento Augment, un cirujano de FIV extrae una sección de esta capa del tamaño aproximado de una moneda de diez céntimos mediante una lamparoscopia. El tejido es enviado a un laboratorio de OvaScience, donde se extraen las mitocondrias y se envían de vuelta a la clínica de fertilidad. Justo antes de la fertilización, las mitocondrias se insertan en el óvulo junto con el esperma. A partir de ese momento el procedimiento de FIV prosigue de la manera habitual.
Los datos preliminares sugieren que el Aument mejora la fertilidad. En su último estudio, presentado en una conferencia en noviembre, OvaScience informó de una tasa de éxito del 31% entre los 75 pacientes que se habían sometido a al menos una ronda anterior de FIV antes de probar Augment. Es notoriamente difícil lograr buenos datos sobre los resultados de las clínicas de fertilidad, pero en un estudio de 2015 publicado en la revista médica Journal of the American Medical Association, unos investigadores británicos descubrieron que alrededor del 30% de las mujeres tiene éxito durante su primera ronda de FIV y entre un 16% y un 25% tienen éxito en cada ronda posterior (sin Augment). Así que si se demuestra que los resultados de Augment son ciertos, la técnica aumentaría la tasa de éxito desde el 20% hasta un 30% por ronda, una importante, aunque modesta, mejora.
Foto: Un investigador mira a través de un microscopio en la sede central de OvaScience en Waltham, Massachusetts. Crédito: OvaScience.
Foto: Un investigador de OvaScience disecciona una muestra de ovario. Crédito: OvaScience.
Pero esos resultados solo reflejan la experiencia de los pacientes de Augment. Como es el caso con muchos estudios preliminares, no fueron comparados con grupos de control, por lo que no existen pruebas convincentes de que el procedimiento marcara la diferencia. Las patentes de OvaScience para las células y los procedimientos protegen los intereses de negocio de la empresa e impiden que terceros prueben su protocolo, por lo que no se han realizado pruebas independientes. Le pedí a un científico que examinara las investigaciones Augment de OvaScience y me proporcionara sus comentarios. Después de estudiar los materiales que la empresa me había proporcionado, rehusó hacer comentarios al respecto. No existía ciencia a estudiar, dijo, sólo anécdotas.
OvaScience planea lanzar otros dos proyectos con células precursoras del óvulo. En un programa que ha denominado como OvaPrime, las células se extraen de la parte exterior del ovario, se aíslan y después se reimplantan en la parte principal del ovario, donde deberían madurar hasta convertirse en óvulos sanos y viables. El procedimiento está diseñado para ayudar a las mujeres que no producen suficientes óvulos, alrededor del 30% de las mujeres infértiles, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de Estados Unidos. La empresa está realizando pruebas de seguridad y viabilidad, y espera decidir pronto si perseguir este enfoque comercialmente.
En otro programa, llamado OvaTure, OvaScience espera llegar a realizar las FIV sin hormonas. Actualmente son necesarias para estimular el cuerpo de la mujer para que libere tantos óvulos como pueda. Pero para muchas mujeres, las inyecciones hormonales son la peor parte de los tratamientos de FIV por su potencial de provocar cambios de ánimo, nauseas, vómitos, dolores abdominales y un riesgo muy pequeño de muerte. Con OvaTure, se extraerían algunas células precursoras y se estimularían en una placa de laboratorio para que se conviertan en óvulos totalmente funcionales, todo sin hormonas. La empresa, no obstante, aún está estudiando si esta técnica funcionará.
Estos proyectos determinarán en gran parte cuán importante resultará la contribución de OvaScience a la fertilidad y la ciencia antienvejecimiento. Augment podría tener algún efecto incluso aunque las células precursoras del óvulo no sean capaces de convertirse en óvulos, como creen muchos científicos. Y Stock dice que por algo más de 6.500 euros por tratamiento, Augment saldrá rentable si evita la necesidad de las familias de someterse a otra ronda de FIV, que fácilmente puede costar entre 9.500 y 14.2000 euros por ciclo. Pero los dos esfuerzos más ambiciosos, OvaPrime y OvaTure, nunca funcionarán a no ser que las conclusiones de Tilly resulten ciertas. Sus investigaciones fueron ampliamente criticadas por compañeros en 2004, y sus publicaciones posteriores no aliviaron el escepticismo. Puede que los ratones dispongan de estas células precursoras de óvulo, dicen varios científicos. Pero los animales grandes con largos ciclos de vida difieren mucho de los ratones en cuanto a la reproducción. Y Tilly aún no ha convencido a otros investigadores de que las mujeres porten células capaces de alargar su fertilidad.
Aun así, cada vez más científicos están cambiando de opinión respecto a la posibilidad de que existan células precursoras del óvulo, asegura la bióloga reproductiva de la Universidad de Edimburgo (Reino Unido) Evelyn Telfer. Al principio, esta experta dudaba mucho de los hallazgos de Tilly, pero cambió de opinión después de realizar una visita guiada de su laboratorio, recibirle en el suyo y trabajar ella misma con las células precursoras de óvulo. "Como sucede con cualquier cosa nueva, lleva tiempo penetrar en la consciencia de la gente", explica Telfer, que ahora colabora con OvaScience.
Un pequeño estudio que ha terminado recientemente sugiere que las células precursoras del óvulo podrían ayudar a las mujeres a regenerar su reserva de óvulos después de experimentar situaciones muy adversas, como la quimioterapia para el cáncer. Telfer concluye: "Es una observación que hemos hecho, y tenemos que realizar muchos más trabajos para averiguar qué hacen estas células al ovario y por qué se produce un aumento del número de óvulos".
Al margen de lo que estas células resulten ser, la docena de científicos entrevistados (la mayoría de los cuales no han querido ver sus nombres asociados con la empresa) cuestionó la idea de emplearlas para "rejuvenecer" óvulos más envejecidos. No resulta científicamente obvio que añadir energía extra a las células ováricas las vaya a hacer más fértiles.
La científica del Laboratorio Central de Tecnologías de Reproducción Asistida de la Universidad de Salud y Ciencia de Oregón en Portland (EEUU) Carol Hanna dice que ella y otros expertos del campo confían en que la ciencia de Tilly resulte precisa, pero creen que no ha debido avanzar tan rápidamente hacia la comercialización. Hanna afirma: "Creo que muchos estamos en un punto medio, queremos creerlo, pero no hemos encontrado información capaz de convencernos". El biólogo reproductivo y de células madre de la Universidad Estatal de Montana Renee Reijo Pera es aún más directo: "Casi todos creemos que el lado comercial de todo ese emprendimiento se adelantó muchísimo a la ciencia".
En la mayoría de las áreas médicas, fertilidad aparte, la práctica estándar consiste en demostrar que algo funciona antes de administrárlo a los pacientes. Las regulaciones en muchos países, sin embargo, permiten que las clínicas de fertilidad prueben procedimientos nuevos y los demuestren años más tarde. Como resultado, hay docenas de procedimientos complementarios a la FIV disponibles con muy poca justificación científica. Los líderes industriales defienden este enfoque: el primer bebé probeta nunca habría nacido si hubiesen existido más regulaciones. Pero esta falta de supervisión rigurosa también deja a los pacientes vulnerables frente a los abusos, señala el director del Centro para Medicina Basada en Pruebas de la Universidad de Oxford (Reino Unido), Carl Heneghan. "El ingente número de tratamientos que están disponibles demuestra que no pueden funcionar todos. La gente probará cualquier cosa. Allí es donde empieza el problema", explica.
Pero realmente no existen muchas alternativas para las parejas infértiles, según el inversor de capital riesgo convertido en defensor de la fertilidad Jake Anderson-Bialis, que cofundó la comunidad de pacientes FertilityIQ. Las adopciones internacionales se han vuelto mucho más difíciles; la FIV es cara y supone una montaña rusa hormonal para las mujeres, y comprar los óvulos de otra mujer si los suyos propios están demasiado envejecidos puede añadir otros 30.000 euros o más a ese coste.
Anderson-Bialis no culpa a OvaScience por llevar sus productos a mercado antes de demostrar la ciencia subyacente. El negocio de la infertilidad siempre ha sido así. Y en su opinión, el problema es tan grande que justifica los riesgos.
Mejorar las probabilidades
Han sido unos meses de mucho trabajo para OvaScience. A lo largo de este año, la empresa ha firmado acuerdos con siete clínicas nuevas en Canadá y Japón, llevando el total a nueve a nivel mundial. Harald Stock, que saltó desde la junta hasta el puesto de CEO en julio, dice que algunos representantes de la empresa ya han empezado a hablar con la Agencia de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos para explorar qué haría falta para llevar Augment al mercado estadounidense. Pronto decidirá si proceder con los programas OvaPrime y OvaTure. Y la empresa, que disponía de unos 123 millones de euros en efectivo a fecha del 30 de septiembre, decidió desviarse de su plan de negocio inicial de instalar pequeños laboratorios en cada clínica para pasar a un laboratorio centralizado, que resulta más barato y facilita el control de calidad.
"¿Cuáles son las principales causas del envejecimiento?"
Lanzar un producto y una empresa requiere tiempo y personal, por lo que Stock afirma estar comprometido con avanzar de forma lenta y cuidadosa. El responsable detalla: "Necesitamos seguir siendo disciplinados para no vernos sobrepasados. Aún somos una empresa de ciento y pico empleados y no podemos estar en todas partes". La compañía ha elegido empezar a desarrollar su negocio en Canadá, porque puede cubrir la mayor parte del país desde unas pocas ciudades, explica, lo que significa que no es necesaria una fuerza comercial masiva. Está esperando a empezar las labores de marketing hasta que haya suficientes clínicas entrenadas, para que cualquiera que quiera Augment pueda conseguirlo.
La FIV es un negocio en auge. Se calcula que el mercado aumentará desde aproximadamente los 9.500 millones de euros actuales hasta más de 20.000 millones de euros a nivel global para 2020. Agument, asegura, podría ayudar a las mujeres que no logran quedarse embarazadas durante una primera ronda de FIV. Pero la empresa podría tener un premio mayor en sus otros productos. OvaPrime podría conseguir que las mujeres que carecen de óvulos viables tengan hijos biológicos, señala. Y cualquiera que se someta a la FIV preferiría saltarse las hormonas.
Al final, no obstante, el mercado de OvaScience podría no ser tan grande. Los procedimientos de FIV han mejorado muchísimo durante los últimos años. Y congelar embriones y hasta óvulos, lo que cuesta más o menos los mismos que una FIV más una cuota de almacenamiento anual de entre 500 euros y 1.000 euros, ha facilitado mucho que las mujeres preserven óvulos de alta calidad hasta finales de la treintena y la cuarentena. Es la edad del óvulo, no la de la mujer, lo que parece importar. Las mujeres rinden igual de bien durante la cuarentena que las mujeres más jóvenes si la calidad de sus óvulos congelados es alta, afirma el cofundador del Centro Reproductivo del Sur de California, Hal Danzer. Mientras tanto, congelar los embriones permite a los laboratorios seleccionar los que tengan las mayores probabilidades de éxito, y transferirlos después de que las hormonas requeridas para estimular la producción de óvulos hayan abandonado el cuerpo.
Las mejores tasas de éxito de FIV dejan menos margen para que Augment destaque. Aun así, cualquier mejora atraerá a algunos padres en potencia. Danzer dice que sus pacientes, muchos de los cuales posponen la paternidad a causa de sus carreras profesionales, están desesperados por quedarse embarazados. Ha enviado a varios de ellos a clínicas en Canadá para que puedan probar con Augment, aunque cuando se le preguntó si lo utilizaría en su propia clínica, dijo: "Creo que es demasiado pronto para afirmarlo".