Zafgen, una startup biofarmacéutica con sede en Cambridge, Massachusetts, ha empezado a luchar contra la obesidad de la misma forma que los investigadores del cáncer llevan atacando a los tumores desde hace décadas: utilizando fármacos que interfieren con el suministro sanguíneo.“Es un concepto muy interesante y que ya está a nuestra disposición,” afirma Rakesh Jain, director del Laboratorio de Biología de Tumores Edwin L. Steele, en el Hospital General de Massachusetts, y que no está afiliado con Zafgen. Sin embargo, los fármacos antiangiogénicos como el Avastin, que se utiliza para tratar los cánceres de pecho, pulmón y colon, tienen unos efectos secundarios muy desagradables—especialmente cuando se utilizan a largo plazo—entre los que se incluyen problemas en los sistemas reproductivo, cardiovascular e inmune. “Su grado de toxicidad es razonable, pero no estamos hablando de agentes inocuos,” señala Jain.La mayoría de los tratamientos farmacológicos contra la obesidad se enfocan en controlar la ingesta de comida. Atajan la acumulación de peso a nivel central—en el cerebro—intentando reducir el apetito o estimulando una sensación de saciedad. Sin embargo, los mecanismo neuronales que regulan la ingesta de comida también influencian otro tipo de procesos fisiológicos, afirma el presidente y director de Zafgen, Thomas Hughes, con lo que viene a señalar que esta estrategia es muy dada a producir efectos secundarios. Los anteriores fármacos diseñados para perder peso han sido descartados debido a sus efectos no deseados sobre el estado de ánimo, la capacidad para permanecer despierto y las funciones reproductivas, y porque su eficacia se va reduciendo con el tiempo. “Es un poco como el juego de golpear con un mazo a las cabezas de topo que van apareciendo en el tablero,” afirma Hughes. “Acabas con un problema, y enseguida aparece otro. Esa parece ser la forma en que los circuitos están cableados en nuestro cerebro.”En vez de eso, el objetivo de Zafgen es atacar la acumulación de peso de forma periférica—en el tejido graso—con lo que los investigadores esperan poder evitar los efectos secundarios y el efecto rebote que se asocian con los métodos más tradicionales. “La creencia popular es que la gente se vuelve obesa porque comen demasiado,” afirma Hughes. “No obstante, el hecho es que en un ambiente en el que la gente estuviera expuesta al mismo suministro de comida y estilo de vida, algunas personas ganarían peso y otras no.” En los animales, estas discrepancias parecen estar asociadas a unas diferencias determinadas a nivel genético entre los tejidos grasos de cada individuo, afirma. Los animales con el denominado tejido adiposo hambriento—tejido graso con gran propensión a expandirse—muestran expresiones distintas de los genes que regulan la formación de vasos sanguíneos, en comparación con los animales que son delgados por naturaleza.El objetivo de Zafgen es alterar estas diferencias naturales, convirtiendo de forma efectiva el tejido adiposo hambriento en su pariente más benigno, con lo que se reducen los almacenes de grasa ya existente y se previene la acumulación de otros nuevos. Para lograrlo, la compañía está investigando un tipo de pequeñas moléculas originalmente diseñadas para detener el crecimiento de vasos sanguíneos en tumores, pero que fueron abandonadas debido a su bajo rendimiento. Estos agentes se unen a los receptores en los vasos sanguíneos, con lo que se previene la unión de factores que normalmente provocan la proliferación de dichos vasos. Aunque estos fármacos no lograron ser eficaces en el tratamiento del cáncer, puede que funcionen con la obesidad, en cuyo caso es suficiente con reducir el tamaño del tejido graso en vez de erradicarlo por completo.
Durante unas pruebas en animales, los ratones obesos tratados con estos fármacos empezaron a adelgazar después de unos días y siguieron deshaciéndose de la grasa a un ritmo trepidante hasta alcanzar un peso corporal normal, alrededor de tres semanas más tarde. Este proceso se asoció con una reducción dramática del consumo de alimentos. Sin embargo, a diferencia de los fármacos que provocan la pérdida de peso mediante la reducción en la ingesta, estos componentes parecen reducir dicha ingesta mediante la pérdida de peso en sí misma. Al reducirse el tamaño de las células de grasa, liberaron ácidos grasos que actuaron como fuente de energía para el cuerpo, lo que pareció compensar la necesidad de acumular calorías mediante la comida. Tan pronto como los animales alcanzaron un peso saludable, su consumo de comida volvió a un nivel normal o incluso elevado, aunque seguían recibiendo el fármaco. Sin embargo, los ratones mantuvieron sus nuevos cuerpos bajos en grasa durante el resto del estudio—alrededor de seis meses en total.
No sólo perdieron peso los ratones, sino que también se volvieron más sanos en general. La tasa metabólica aumentó, la sensibilidad a la insulina mejoró, y el contenido graso de sus hígados se vio reducido. Dentro del tejido graso se dio un marcado cambio en el número y la arquitectura de los vasos sanguíneos. Hughes señala que todos estos cambios recordaban a los que se producen mediante la restricción calórica extrema, que desde hace tiempo se considera una forma de mejorar la salud y extender la esperanza de vida en los ratones. Todo eso tiene sentido, afirma, puesto que mientras los ratones están perdiendo peso de forma activa, su consumo de calorías se desploma hasta un 80 por ciento.
Zafgen tiene previsto empezar pruebas clínicas de la molécula antigiogénica más adentrado el año, para determinar si la pérdida de peso y las mejoras en la salud que se han observado en los ratones se traducen a los humanos. Mientras tanto, la compañía trabaja para poder comprender mejor por qué los fármacos que han probado son tan potentes en los ratones, y para descubrir nuevas moléculas con efectos similares.
Los estudios en roedores sugieren que las dosis necesarias para la pérdida de grasa son menores que las requeridas para suprimir un tumor, lo que podría ayudar a que se redujesen potencialmente los efectos secundarios.
Hughes enfatiza que Zafgen planea usar el fármaco con aquellos pacientes que sufran obesidad mórbida, y no con los que deseen perder unos pocos kilos. “Hablamos de un fármaco muy serio,” afirma—no de un medicamento diseñado para un estilo de vida concreto.