Trophos, una compañía con sede en Marsella, Francia, ha descubierto un componente de fármaco que parece proteger a las neuronas de los efectos de la ELA, una rápida degeneración de las neuronas motoras en el cerebro y en la médula espinal. Estos efectos provocan la atrofia muscular y, finalmente, la pérdida completa del control motor. Los investigadores de la compañía han descubierto un compuesto llamado olexomina que promueve la supervivencia y regeneración de las neuronas privadas de factores neurotróficos—proteínas esenciales para mantener las neuronas sanas. Esta privación es similar a lo que ocurre con las neuronas en los pacientes de ELA.
A día de hoy la compañía está llevando a cabo la Fase II de las pruebas clínicas para comprobar la eficacia del medicamento con pacientes de ELA. Aunque el mecanismo de acción del compuesto no está claro exactamente, los investigadores creen que actúa como un “tapón” molecular, evitando que las neuronas motoras se mueran mediante el bloqueo de la estructura principal que provoca la degeneración de la mitocondria de las células nerviosas.
Durante la pasada década, los investigadores se han enfocado cada vez más en la mitocondria como objetivo potencial para el tratamiento de la ELA y otras enfermedades neurodegenerativas. Las mitocondrias, a las que a menudo se conoce como las centrales eléctricas de las células, fabrican ATP en grandes cantidades, una nucleótida que transfiere la energía que las células necesitan. Los investigadores han descubierto que en los pacientes de ELA hay algo que hace que la mitocondria se hinche y explote. Los científicos creen que la acumulación de mitocondrias muertas es lo que priva de energía a las neuronas. Esto hace que las neuronas mueran y, por tanto, pierdan su conexión con los músculos asociados.
En primer lugar, no está clara la forma en que la mitocondria se vuelve disfuncional en los pacientes de ELA, aunque durante los últimos dos años los científicos han identificado un diminuto poro dentro de una membrana que podría actuar como compuerta de efecto mortal, permitiendo que entren moléculas no deseadas que desestabilizan la mitocondria. Esta puerta de entrada, llamada poro de permeabilidad mitocondrial (mPTP, en inglés), se forma cuando dos proteínas dentro de la membrana inte a y exte a se unen. El canal resultante deja que entre un flujo de calcio y otro tipo de moléculas, que son la fuente de la hinchazón de la mitocondria.
Lee Martin, profesor de patología y neurociencia en la Universidad Johns Hopkins de Baltimore, y que no estuvo involucrado en la investigación, afirma que esta apertura mitocondrial puede que haya evolucionado para así deshacerse de las células dañadas y hacer sitio para que se formen células nuevas y saludables. Sin embargo, en las enfermedades como la ELA, las proteínas de las membranas puede que se unan más a menudo, y el poro resultante podría estar abierto durante más tiempo del normal, provocando que las mitocondrias y neuronas sanas acaben muriendo. “Normalmente este poro se encuentra en un estado de parpadeo,” afirma Martin. “Sin embargo, en los casos de enfermedad, este parpadeo se podría transformar en algo más permanente, en una apertura más estable, y los resultados serían realmente negativos.”
nMartin, junto a otros profesionales del sector, cree que el diseño de fármacos que eviten la formación de mPTP podrían prevenir la muerte neuronal, y por tanto decelerar la progresión de enfermedades como la ELA, la de Huntington y el Parkinson. Los científicos de Trophos han descubierto que la olesoxima se vincula con una proteína de la membrana en la mitocondria responsable de la formación de mPTP. “Nuestro compuesto se une a la membrana exterior de la mitocondria y evita que el poro se abra en condiciones patológicas,” afirma el director general de Trophos, Damian Marron. “Así es como creemos que el compuesto previene la muerte neuronal.”
La compañía analizó miles de compuestos antes de descubrir el fármaco. El método de los investigadores consistió en privar a las neuronas motoras de sus factores neurotróficos para así producir neuronas parecidas a las que se encuentran en la ELA. Después estudiaron los efectos de miles de compuestos en estas neuronas, y descubrieron que la olesoxima, una molécula parecida al colesterol, era la mejor a la hora de promover la supervivencia y el crecimiento neuronal.
Durante los tests llevados a cabo en ratones con ELA, la olesoxima mejoró sustancialmente las cuotas de supervivencia. Más tarde, los investigadores determinaron la seguridad del rendimiento del fármaco en voluntarios sanos y pacientes con ELA. La compañía determinó que el fármaco era seguro en ambos grupos, y próximamente continuará los tests con una serie de pruebas clínicas durante 18 meses en Europa, comprobando la eficacia en 480 pacientes con ELA.
Marron afirma que las pruebas europeas, el compuesto se usará en combinación con riluzola, el único medicamento actualmente aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE.UU. para tratar la ELA. Se sabe que la riluzola, que se vende bajo el nombre de Rilutek en los Estados Unidos, incrementa la supervivencia de los pacientes entre tres y cinco meses. “Lo que buscamos es un 12 por ciento de mejora durante 18 meses, lo cual es un incremento de la supervivencia en los pacientes de seis a nueve meses,” señala Marron. “Nos hemos puesto el listón alto, pero creemos que se podría conseguir, y que valdría la pena a nivel clínico.
Existen otros investigadores que alertan sobre la necesidad de llevar a cabo más trabajos y averiguar exactamente en qué consiste el mecanismo del medicamento. “Esta molécula tiene gran potencial para retrasar el progreso de la enfermedad en pacientes con ELA, pero aún así, hay mucho por hacer,” afirma Hemachandra Reddy, profesor asistente de fisiología y farmacología en la Universidad de Salud y Ciencia de Oregon, encargado de la investigación del rol de la mitocondria en enfermedades neurodegenerativas. “Si conocemos los mecanismos, entonces esta molécula se puede utilizar no sólo en pacientes con ELA, sino para un amplio rango de enfermedades como el Parkinson y la enfermedad de Huntington.”