Esta semana quiero analizar dónde estamos con los psicodélicos, las sustancias psicoactivas que de alguna manera han dado el salto de la contracultura a un foco principal de investigación clínica. Compuestos como la psilocibina —que se encuentra en los hongos mágicos— se están explorando para todo tipo de aplicaciones para la salud, incluyendo tratamientos para la depresión, el TEPT, la adicción e incluso la obesidad.
En la última década, hemos visto cómo el interés científico en estas drogas ha explotado. Pero la mayoría de los ensayos clínicos con psicodélicos han sido de pequeña escala y han estado plagados de desafíos. Y muchos de los resultados de los ensayos han sido decepcionantes o poco concluyentes.
Dos estudios publicados a principios de esta semana demuestran lo difícil que resulta estudiar estos fármacos. Y, a mi juicio, también revelan lo sobrevaloradas que se han vuelto estas sustancias.
Para algunos en el sector, el bombo no es necesariamente algo malo. Permítanme explicar.
Los dos nuevos estudios se centran en la eficacia de la psilocibina en el tratamiento de la depresión. Y ambos intentan abordar uno de los mayores desafíos en los ensayos con psicodélicos: lo que los científicos denominan «cegamiento».
La mejor manera de evaluar la eficacia de un nuevo fármaco es realizar un ensayo controlado aleatorizado. En estos estudios, algunos voluntarios reciben el fármaco mientras que otros reciben un placebo. Para una comparación justa, los voluntarios no deberían saber si están recibiendo el fármaco o el placebo.
Esto es casi imposible de hacer con psicodélicos. Casi cualquiera puede saber si ha tomado una dosis de psilocibina o una pastilla de placebo. Las alucinaciones son un signo inequívoco. No obstante, los autores de los dos nuevos estudios han intentado superar este desafío.
En uno de ellos, un equipo con sede en Alemania administró a 144 voluntarios con depresión resistente al tratamiento una dosis alta o baja de psilocibina o un placebo "activo", que tiene sus propios efectos físicos (pero no alucinógenos), junto con psicoterapia. En su ensayo, ni los voluntarios ni los investigadores sabían quién estaba recibiendo el fármaco.
Los voluntarios que recibieron psilocibina mostraron cierta mejora —pero no fue significativamente mejor que la mejora experimentada por aquellos que tomaron el placebo. Y si bien aquellos que tomaron psilocibina tuvieron una mayor reducción de sus síntomas seis semanas después, «la divergencia entre [los dos resultados] hace que los hallazgos sean inconcluyentes», escriben los autores.
No son buenas noticias hasta ahora.
Los autores de el segundo estudio adoptaron un enfoque diferente. Balázs Szigeti, de la UCSF, y sus colegas, en cambio, analizaron lo que se conoce como estudios de etiqueta abierta, tanto de psicodélicos como de antidepresivos tradicionales. En esos estudios, los voluntarios sabían cuándo recibían un psicodélico—pero también sabían cuándo recibían un antidepresivo.
El equipo analizó 24 de estos ensayos y constató que los psicodélicos no eran más efectivos que los antidepresivos tradicionales. Un jarro de agua fría.
«Cuando planteé el estudio, quería ser un científico de psicodélicos puntero que demostrara que, incluso si se considera este problema de cegamiento, los psicodélicos son mucho mejores que los antidepresivos tradicionales», afirma Szigeti. «Pero, lamentablemente, los datos arrojaron el resultado opuesto.»
Su estudio pone de manifiesto otro problema más.
En los ensayos con fármacos antidepresivos tradicionales, el efecto placebo es bastante potente. Los síntomas depresivos suelen medirse con una escala, y en los ensayos, los fármacos antidepresivos normalmente reducen los síntomas en unos 10 puntos en esa escala. Los placebos pueden reducir los síntomas en unos ocho puntos.
Cuando un organismo regulador de medicamentos examina esos resultados, la conclusión es que el fármaco antidepresivo reduce los síntomas en dos puntos adicionales en la escala, respecto a un placebo.
Pero con los psicodélicos, la diferencia entre el fármaco activo y el placebo es mucho mayor. Esto se debe en parte a que las personas que reciben el fármaco psicodélico saben que lo están recibiendo y esperan que el fármaco mejore sus síntomas, afirma David Owens, profesor emérito de psiquiatría clínica en la Universidad de Edimburgo, Reino Unido.
Pero también se debe en parte al efecto en aquellos que saben que no lo están recibiendo. Es bastante obvio cuando uno recibe un placebo, dice Szigeti, y puede ser decepcionante. Los científicos han reconocido desde hace tiempo el efecto «nocebo» como el «gemelo malvado» del placebo; esencialmente, cuando uno espera sentirse peor, lo hará.
La decepción de recibir un placebo es ligeramente diferente, y Szigeti lo denomina el “efecto knowcebo”. «Es algo así como un efecto psicodélico negativo, porque te has dado cuenta de que estás tomando el placebo», afirma.
Este fenómeno puede distorsionar los resultados de los ensayos con fármacos psicodélicos. Mientras que un placebo en un ensayo con antidepresivos tradicionales mejora los síntomas en ocho puntos, los placebos en los ensayos psicodélicos los mejoran en apenas cuatro, afirma Szigeti.
Si el fármaco activo mejora los síntomas de forma similar en unos 10 puntos, eso hace que parezca que el psicodélico los mejora en unos seis puntos en comparación con un placebo. «Da la ilusión» de un efecto enorme, dice Szigeti.
Entonces, ¿por qué han recibido tanta atención esos ensayos más pequeños del pasado? Muchos se han publicado en revistas de alto nivel, acompañados de comunicados de prensa exaltados y cobertura mediática. Incluso los no concluyentes. A menudo he pensado que esos estudios quizá no habrían visto la luz si hubieran estado investigando cualquier otro fármaco.
«Sí, a nadie le importaría», asiente Szigeti.
En parte, es porque las personas que trabajan en salud mental están tan desesperadas por nuevos tratamientos, dice Owens. Ha habido poca innovación en los últimos 40 años, aproximadamente, desde la llegada de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). «La psiquiatría está encorsetada por viejas teorías... y no necesitamos otro ISRS para la depresión», afirma. Pero también es porque los psicodélicos son intrínsecamente fascinantes, dice Szigeti. «Los psicodélicos molan», asegura. «Culturalmente, son emocionantes».
A menudo me ha preocupado que los psicodélicos estén sobrevalorados —que la gente pudiera llevarse la impresión equivocada de que son una panacea para los trasto os de salud mental. Me ha preocupado que las personas vulnerables pudieran resultar perjudicadas por la autoexperimentación.
Szigeti adopta una perspectiva diferente. Dado lo efectivo que sabemos que puede ser el efecto placebo, tal vez la exageración no sea algo totalmente malo, afirma. «La respuesta al placebo es la expectativa de un beneficio», dice. «Cuanto mayor sea la respuesta que esperan los pacientes, mejor se pondrán». Moderar la exageración podría terminar haciendo que esos fármacos fueran menos efectivos, afirma.
«Al final, el objetivo de la medicina es ayudar a los pacientes», afirma. «Creo que a la mayoría de los pacientes [de salud mental] no les importa si se sienten mejor gracias a efectos de expectativa y placebo o por el efecto activo de un fármaco».
En cualquier caso, necesitamos saber exactamente qué están haciendo estos fármacos. Quizás puedan ayudar a algunas personas con depresión. Quizás no. Es esencial la investigación que reconozca los escollos asociados con los ensayos clínicos con fármacos psicodélicos.
«Estos son tiempos potencialmente apasionantes», afirma Owens. «Pero es realmente importante que hagamos esto [la investigación] bien. Y eso significa con los ojos bien abiertos.»
Este artículo se publicó por primera vez en The Checkup, el boletín semanal de biotecnología de MIT Technology Review. Para recibirlo en tu bandeja de entrada cada jueves, y leer primero artículos como este, suscríbete aquí.