Los anticuerpos monoclonales, creados para su utilización en objetivos biológicos muy específicos, han experimentado un gran auge terapéutico de unos años a esta parte: algunos de ellos han sido aprobados para el tratamiento de cánceres y enfermedades autoinmunes, y alrededor de 200 se encuentran en fase de pruebas clínicas. Sin embargo uno de los retos a superar con las terapias de anticuerpo-monoclonal es el hecho de algunas personas responden muy bien a los fármacos mientras que otras responden sólo de forma moderada o no responden en absoluto.

Una startup llamada PIKAMAB, con sede en Menlo Park, California, cree que es capaz de fabricar anticuerpos monoclonales de forma más efectiva mediante la agrupación de pacientes en base a su genotipo y el ofrecimiento de un anticuerpo a medida creado en función de dicho genotipo. La compañía espera que este enfoque “por estratos” para el desarrollo del fármaco y el tratamiento ayude a que las compañías farmacéuticas consigan mejores resultados.

Los anticuerpos monoclonales sólo se unen a unas moléculas en particular, lo que les otorga un tipo de precisión que muchos otros fármacos no poseen. Estas moléculas con forma de Y, que se producen de forma natural por unas células del sistema inmune llamadas células B, tienen una base casi idéntica pero poseen brazos que pueden variar dependiendo del objetivo deseado. El brazo se une de forma precisa a su objetivo mientras que la base de la Y actúa como ancla para que las células inmunes circulantes se le unan.

Los anticuerpos monoclonales se identificaron por primera vez como tratamientos en potencia contra el cáncer hace tres décadas, como un tipo de moléculas que podían crearse para que se unieran a las células cancerígenas y provocasen una respuesta inmune contra ellas. También han resultado ser muy útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y en la actualidad se está investigando su uso para el tratamiento de muchas otras enfermedades.

Sin embargo, los científicos han descubierto que los pacientes responden de forma muy distinta a estos fármacos, en gran medida porque los anticuerpos no son capaces de unirse a las células inmunes de todos los pacientes igual de bien. Una serie de estudios han demostrado que este proceso, llamado citotoxicidad mediada por células dependientes del anticuerpo (ADCC), juega un papel importante en el éxito con el que diversos fármacos de anticuerpos monoclonales funcionan. La forma en que una célula del sistema inmunitario se une a un anticuerpo depende de uno o dos receptores de proteínas en la superficie de la célula. Las personas poseen variaciones genéticas naturales en estos receptores: algunas variaciones evitan que las células inmunes se unan a los anticuerpos, y son estos pacientes los que acaban respondiendo sin mucho éxito a este tipo de terapias con anticuerpos.

Vijay Ramakrishnan, fundador y director de PIKAMAB, cree que las terapias con anticuerpos monoclonales se podrían mejorar si se tuviese en cuenta el trasfondo genético de cada paciente. “En este caso no podemos usar el mismo fármaco de anticuerpos para todo el mundo,” afirma.

En primer lugar, el método de PIKAMAB clasifica a los pacientes en función de si se espera que respondan al tratamiento o no. La compañía está promocinando un test de “teragnóstico” que separa a los pacientes en nueve grupos dentro de una matriz, según el tipo de receptor que posean y en función del análisis de sus células inmunes. En un extremo de la matriz se encuentran los pacientes con probabilidades de responder bien a los fármacos existentes; en el otro extremo están aquellos que se cree que no responderán bien. Ramakrishnan afirma que este test por sí solo puede resultar beneficioso para el tratamiento, puesto que podría ayudar a los médicos a decidir si comenzar la terapia monoclonal inmediatamente con aquellos que se sabe que van a responder bien, o dejar el fármaco a un lado y buscar otras opciones con aquellos cuya respuesta no va a ser tan positiva.

El siguiente paso es crear una serie de anticuerpos a medida de cada grupo de pacientes dentro de la matriz. Los fármacos se alterarían ligeramente para que se unan de forma específica a los receptores de los pacientes de cada genotipo distinto. Ramakrishnan señala que esta serie de anticuerpos consistiría en un mínimo de cuatro y un máximo de nueve fármacos (uno para cada grupo) para conseguir la respuesta más alta dentro de cada grupo.

Este enfoque es distinto de la medicina “personalizada” que se crea a medida de cada individuo. En vez de eso, Ramakrishnan señala que este enfoque “por estratos” ofrece una cierta personalización, aunque de forma más controlada. Cree que este enfoque por estratos de las terapias de anticuerpos monoclonales puede ofrecer una serie de ventajas a las compañías farmacéuticas. Si comienzan a separar a los pacientes por estratos durante las pruebas clínicas, podrían alcanzar mejores resultados y ayudar a justificar los tratamientos ante las agencias reguladoras y las compañías de seguros, afirma. Las compañías también podrían poner precios más altos a los fármacos si estos se distribuyesen junto a los tests de teragnóstico.

PIKAMAB espera poder colaborar con las compañías farmacéuticas para crear tests de teragnóstico comerciales y terapias estratificadas con los fármacos que se encuentran actualmente en el mercado o en fase de desarrollo. También tienen previsto desarrollar sus propios anticuerpos monoclonales.

“Creo que resulta muy útil el hecho de tener un test predictivo que pueda describir con precisión si un paciente posee el tipo de receptor que hará que el ADCC sea más fácil o más difícil de utilizar como mecanismo anti tumores,” afirma Louis Weiner, inmunólogo de cáncer en la Universidad de Georgetown y que no tiene relación con PIKAMAB. Sin embargo, Weiner duda que este tipo de anticuerpos a medida sean necesarios para mejorar las terapias de anticuerpos monoclonales. Según él, hay un mayor potencial en los anticuerpos monoclonales “de alta afinidad” que se unen fuertemente a las células inmunes sin importar el genotipo del paciente.

Ramakrishnan señala que ese tipo de fármacos puede que no sean capaces de optimizar completamente las respuestas de todos los distintos genotipos, y que hay margen para efectuar mejoras en el campo de los fármacos creados a medida. Afirma que cuando los anticuerpos monoclonales se utilizan para tratar el cáncer, normalmente se hace en combinación con radiación u otro tipo de tratamientos. Al mejorar el fármaco, afirma, puede que sea posible que ciertos pacientes pudieran recibirlos como terapias únicas, con lo que se reducirían los efectos secundarios y el coste del tratamiento.