Biotecnología
Más allá de los “bebés CRISPR”: la manipulación genética se cruza en el camino de la evolución
CRISPR será cada vez más fácil de administrar. ¿Qué significa esto para el futuro de nuestra especie?
En 2016, asistí a una gran reunión de periodistas en Washington, DC. La oradora principal era Jennifer Doudna, que pocos años antes había coinventado CRISPR, un revolucionario método para modificar los genes que estaba arrasando en los laboratorios de biología por su facilidad de uso. Con su descubrimiento, explicó Doudna, la humanidad había logrado la capacidad de cambiar su propia naturaleza molecular fundamental. Y esa capacidad conllevaba posibilidades y peligros. Uno de sus mayores temores, dijo, era "despertarse una mañana y leer sobre el primer bebé CRISPR", un niño con genes deliberadamente alterados desde el principio.
Como periodista especializada en ingeniería genética -cuanto más rara, mejor-, mi temor era otro. Un bebé CRISPR sería la noticia del siglo, y me preocupaba que algún otro periodista se hiciera con la primicia. La edición genética se había convertido en el tema más candente de la actualidad biotecnológica y, una vez que un equipo chino había alterado el ADN de un mono para introducir mutaciones personalizadas, parecía obvio que no quedaba mucho por hacer.
Si alguien creara un bebé editado, se plantearían cuestiones morales y éticas. Entre las más profundas que me planteó Doudna figuraba que hacerlo sería "cambiar la evolución humana". Cualquier alteración genética realizada en un embrión que lograra convertirse en un bebé se transmitiría a sus propios hijos, a través de lo que se conoce como línea germinal. ¿Qué científico se atrevería a intentar algo así?
Tras dos años y un vuelo de 12.000 kilómetros, encontré la respuesta. En un hotel de Guangzhou (China), me uní al equipo de rodaje de un documental para reunirme con un biofísico llamado He Jiankui, quien apareció con un séquito de asesores. Durante la reunión, He se mostró inmensamente gregario y habló con entusiasmo de sus investigaciones con embriones de ratones, monos y seres humanos, y de sus eventuales planes para mejorar la salud humana añadiendo genes beneficiosos al cuerpo de las personas desde su nacimiento. Imaginando que ese paso aún estaba lejos, le pregunté si la tecnología estaba realmente preparada para semejante empresa.
"Preparada", respondió. Luego, tras una larga pausa: "casi lista".
¿Por qué esperar 100.000 años a que la selección natural haga su trabajo? Por unos cientos de dólares en productos químicos y en solo 10 minutos, pueden introducirse mutaciones en un embrión
Cuatro semanas más tarde, me enteré de que ya lo había hecho, cuando encontré datos que había colgado en Internet en los que describía los perfiles genéticos de dos fetos humanos editados genéticamente -es decir, "bebés CRISPR" en gestación-, así como una explicación de su plan, que consistía en crear seres humanos inmunes al VIH. Se había dirigido a un gen llamado CCR5, que en algunas personas tiene una variación conocida por proteger contra la infección por VIH. Es raro que los números de una hoja de cálculo ericen el vello de los brazos, aunque quizá algunos climatólogos sientan lo mismo al ver las últimas temperaturas del Ártico. Parecía que algo histórico -y aterrador- ya había sucedido. En la noticia que publicamos ese mismo día, aventuré que el nacimiento de seres humanos genéticamente adaptados sería algo entre un avance médico y el comienzo de una pendiente resbaladiza.
Más tarde, He Jiankui fue condenado a tres años de prisión y sus prácticas científicas fueron duramente criticadas. Las ediciones que hizo, en lo que resultaron ser niñas gemelas (y un tercer bebé, revelado más tarde), habían sido de hecho impuestas descuidadamente, casi de forma descontrolada, según sus propios datos. Yo formé parte de los numerosos críticos en los medios y en la academia que le sometieron a él (y a su círculo de asesores) a un tormento digno de Prometeo mediante una avalancha diaria de artículos y denuncias. Aquella misma primavera, Fyodor Urnov, especialista en edición genética de la Universidad de California en Berkeley, arremetió contra él en redes calificándolo de científico "pirómano" y comparándolo con un Balrog, un demonio de El Señor de los Anillos de J.R.R. Tolkien. Podría parecer que el delito de He Jiankui no fue sólo una fechoría médica, sino atreverse a tomar el timón de los mismos procesos que nos dieron la vida a usted, a mí y a él.
Los escritores que anticipan el destino de la humanidad han imaginado todo tipo de futuros: todos recibiremos cromosomas auxiliares cargados de bondades genéticas, o tal vez marchemos por la vida como miembros de una manada de clones idénticos. Tal vez el sexo quede obsoleto y nos reproduzcamos exclusivamente a través de nuestras células madre. O los colonos humanos de otro planeta estarán tanto tiempo aislados que se convertirán en su propia especie…
Pero la idea de He Jiankui se basaba en realidades científicas muy cercanas: del mismo modo que algunas mutaciones genéticas causan enfermedades terribles y raras, se están descubriendo otras que confieren a unas pocas personas la capacidad de resistir enfermedades comunes, como la diabetes, las cardiopatías, el Alzheimer y el VIH. Con el tiempo, estos rasgos beneficiosos, similares a superpoderes, podrían extenderse al resto de la humanidad. Pero ¿por qué esperar 100.000 años a que la selección natural hiciera su trabajo? Por unos cientos de dólares en productos químicos, se podría intentar instalar estos cambios en un embrión en 10 minutos. Esa es, en teoría, la forma más fácil de realizar tales cambios: sólo hay que empezar con una célula.
La edición de embriones humanos está restringida en gran parte del mundo, y crear un bebé editado es totalmente ilegal en la mayoría de los países estudiados por los juristas. Pero el avance de la tecnología podría hacer que el problema de los embriones quedara sin resolver. Las nuevas formas de añadir CRISPR a los cuerpos de personas ya nacidas -niños y adultos- podrían permitirles también recibir cambios fácilmente. De hecho, si tiene curiosidad por saber cómo podría ser el genoma humano dentro de 125 años, es posible que muchas personas sean beneficiarias de múltiples mutaciones genéticas raras, pero útiles, que actualmente sólo se encuentran en pequeños segmentos de la población. Estas mutaciones podrían protegernos contra enfermedades e infecciones comunes, pero con el tiempo también podrían producir mejoras francas en otros rasgos, como la estatura, el metabolismo o incluso la cognición. Estos cambios no se transmitirían genéticamente a la descendencia, pero, si se distribuyeran ampliamente, también se convertirían en una forma de autoevolución dirigida por el ser humano, algo tan importante como la aparición de la inteligencia informática o la ingeniería del mundo físico que nos rodea.
Me sorprendió saber que, aunque los críticos de He cuestionan sus métodos, consideran que lo que, en esencia pretendía, es inevitable. Cuando pregunté a Urnov, que ayudó a acuñar el término "edición del genoma" en 2005, cómo podría ser el genoma humano dentro de, digamos, un siglo, coincidió en señalar que, a medida que mejore la tecnología para hacerlo, probablemente se introduzcan en adultos y embriones mejoras mediante genes superpotentes de forma generalizada en adultos. Pero advirtió que no confía en que la humanidad haga las cosas bien necesariamente. Es probable que algunos grupos obtengan los beneficios para la salud antes que otros. Y los intereses comerciales podrían acabar llevando la tendencia en direcciones poco útiles, del mismo modo que los algoritmos mantienen las narices de sus alumnos pegadas, de forma antinatural, a las pantallas de sus teléfonos móviles. "Yo diría que mi entusiasmo por lo que será el genoma humano dentro de 100 años está atenuado por nuestra historia de falta de moderación y sabiduría", afirmó. "No hace falta ser Aldous Huxley para empezar a escribir distopías".
Editar pronto
Hacia las 10 de la noche, hora de Pekín, el rostro de He apareció en la aplicación de videoconferencia de Tencent. Era mayo de 2024, casi seis años después de que lo entrevistara por primera vez, y apareció en un espacio tipo loft con un techo altísimo y un televisor de pantalla ancha en una pared. Urnov me había advertido que no hablara con él porque sería como "pedirle a Bernie Madoff que opinar sobre la inversión ética"; pero yo quería hacerlo, porque sigue siendo uno de los pocos científicos dispuestos a promover la idea de amplias mejoras en los genes de la humanidad.
Por supuesto, es culpa suya que todo el mundo esté tan en contra de la idea. Tras su experimento, China tipificó formalmente como delito la "implantación" de embriones humanos editados genéticamente en el útero. Las fuentes de financiación se evaporaron. "Él provocó este retroceso, que paralizó la investigación de mucha gente. Y, para empezar, no eran muchas", explica Paula Amato, médico especialista en fertilidad de la Oregon Health and Science University que codirige uno de los dos únicos equipos estadounidenses que han informado de la edición de embriones humanos en laboratorio. "Nadie quiere que se le asocie con algo que se considera escandaloso o eugenésico".
Tras salir de la cárcel en 2022, este biofísico chino sorprendió a casi todo el mundo al intentar volver a la ciencia. Al principio, propuso ideas para el almacenamiento de datos basado en el ADN y curas "asequibles" para niños con distrofia muscular. Pero entonces, en el verano de 2023, publicó en las redes sociales que tenía la intención de volver a la investigación sobre cómo cambiar embriones con la edición de genes, indicando que "no implantará ningún embrión humano para el embarazo". Su nuevo interés era un gen llamado APP, o proteína precursora del amiloide. Se sabe que las personas que poseen una versión muy rara, o "alelo", de este gen casi nunca desarrollan la enfermedad de Alzheimer.
En nuestra videollamada, dijo que el gen APP es ahora el principal foco de su investigación y que está determinando cómo modificarlo. El trabajo, dice, no se está llevando a cabo en embriones humanos, sino en ratones y en células renales, utilizando una forma actualizada de CRISPR llamada edición de bases, que puede voltear letras individuales del ADN sin romper la molécula.
"Sólo queremos ampliar ese alelo protector de pequeñas cantidades de personas afortunadas a tal vez la mayoría de la gente", me dijo. Y si se hiciera el ajuste en el momento en que se fecunda un óvulo, sólo habría que cambiar una célula para que el cambio se afianzara en el embrión y, con el tiempo, en todo el cerebro de una persona. Intentar editar el cerebro de un individuo después de su nacimiento "es tan difícil como llevar a una persona a la luna; pero si se edita un gen en un embrión, es tan fácil como conducir hasta casa".
En el futuro, dijo, los embriones humanos "obviamente" serán corregidos de todas las enfermedades genéticas graves. Pero también recibirán "un panel" de "quizá 20 o 30" ediciones para mejorar la salud. (Si ha visto la película de ciencia ficción Gattaca, transcurre en un mundo donde tales retoques son rutinarios, lo que lleva a la estigmatización del héroe de la película, un aspirante a piloto espacial que carece de ellos). Uno de ellos sería instalar la variante APP, que implica cambiar una sola letra del ADN. Otras protegerían contra la diabetes, y quizá contra el cáncer y las cardiopatías. Él llama a estas propuestas "vacunas genéticas" y cree que en el futuro la gente "no tendrá que preocuparse" por muchas de las cosas que hoy tienen más probabilidades de matarla.
¿Será He Jiankui la persona que traerá este futuro? El año pasado, en lo que parecía un paso hacia su rehabilitación, consiguió un trabajo dirigiendo un centro genético en la Universidad Tecnológica de Wuchang, una institución de tercer nivel en Wuhan. Sin embargo, durante nuestra llamada nos dijo que ya había dejado el puesto. No dijo qué había causado la ruptura, pero mencionó que una avalancha de cobertura de prensa había "hecho que la gente se sintiera presionada". Uno de los artículos, en un periódico financiero francés, Les Echos, se titulaba "Bebés OMG: los secretos de un Frankenstein chino". Ahora investiga en su laboratorio privado, dice, con financiación de colaboradores chinos y estadounidenses. Tiene planes para crear una empresa. ¿Podría decirme nombres y lugares? "Por supuesto que no", responde riendo.
Podría ser que no hubiera laboratorio, sino sólo un concepto. Pero es un concepto difícil de descartar. ¿Le daría a su hijo un retoque genético -un intercambio de una sola letra genética entre los 3.000 millones que recorren el genoma- para prevenir el Alzheimer, el ladrón de mentes que es la séptima causa de muerte en Estados Unidos? Según las encuestas, la opinión pública estadounidense está dividida a partes iguales en cuanto a la ética de añadir a los embriones rasgos de resistencia a las enfermedades. Sin embargo, una minoría considerable iría más allá. Según una encuesta publicada en Science en 2023, casi el 30% de la gente editaría un embrión si ello aumentara las posibilidades de que el niño resultante asistiera a una de las mejores universidades.
Los beneficios de la variante genética con la que He afirma estar trabajando fueron descubiertos por la empresa islandesa de búsqueda de genes deCode Genetics. Hace 26 años, en 1998, su fundador, un médico llamado Kári Stefánsson, obtuvo luz verde para obtener los historiales médicos y el ADN de los ciudadanos islandeses, lo que permitió a deCode acumular una de las primeras grandes bases de datos genéticos nacionales. En la actualidad existen varios grandes biobancos similares, como el del Reino Unido, que recientemente ha terminado de secuenciar los genomas de 500.000 voluntarios. Estos biobancos permiten realizar búsquedas informatizadas para encontrar relaciones entre la composición genética de las personas y diferencias de la vida real como cuánto viven, qué enfermedades padecen e incluso cuánta cerveza beben. El resultado es un índice estadístico de la influencia de cada posible diferencia en el ADN humano sobre cualquier rasgo que pueda medirse.
En 2012, los genetistas de deCode utilizaron la técnica para estudiar un diminuto cambio en el gen APP y determinaron que los individuos que lo tenían rara vez desarrollaban alzhéimer. Por lo demás, parecían sanos. De hecho, parecían especialmente agudos en la vejez y también parecían vivir más tiempo. Las pruebas de laboratorio confirmaron que el cambio reduce la producción de placas cerebrales, los cúmulos anormales de proteínas que caracterizan a la enfermedad.
"Esto afecta a la esencia de lo que somos como especie".Kári Stefánsson, fundador y director general de deCode genetics
Una de las formas en que funciona la evolución es cuando aparece un pequeño cambio o error en el ADN de un bebé. Si el cambio ayuda a esa persona a sobrevivir y reproducirse, tenderá a hacerse más común en la especie y, con el tiempo, a lo largo de muchas generaciones, incluso universal. Este proceso es lento, pero es visible para la ciencia. En 2018, por ejemplo, los investigadores determinaron que los bajau, un grupo indígena de Indonesia cuyos miembros recolectan alimentos buceando, poseen modificaciones genéticas asociadas a un bazo más grande. Esto les permite almacenar más glóbulos rojos oxigenados y les da una ventaja en sus vidas.
Aunque la variación en el gen APP parece enormemente beneficiosa, se trata de un cambio que beneficia a personas mayores, que ya han superado con creces su edad reproductiva. Así que no es el tipo de ventaja sobre la que la selección natural pueda actuar fácilmente. Pero podemos actuar nosotros. Así sería la evolución asistida por la tecnología: aprovechar una variación que consideremos útil y difundirla. "Probablemente, la forma en que se llevará a cabo la mejora consistirá en observar a la población y a las personas con capacidades mejoradas, sean cuales sean", declaró el genetista médico israelí Ephrat Levy-Lahad durante una cumbre sobre edición genética celebrada el año pasado. "Vas a utilizar variaciones que ya existen en la población y de las que ya tienes información".
Una de las ventajas de centrarse en cambios ventajosos del ADN que ya existen en la población es que sus efectos se pueden comprobar previamente. Las personas localizadas por deCode tenían entre 80 y 90 años. No parecía haber nada diferente en ellos, excepto sus mentes inusualmente claras. Sus vidas, vistas desde las pantallas de ordenador del biobanco de deCode, sirvieron como una especie de experimento natural a largo plazo. Sin embargo, los científicos no podían confiar plenamente en la introducción de esta variante en un embrión, ya que los beneficios o inconvenientes podrían variar en función de otros factores genéticos ya presentes, especialmente otros genes de riesgo de Alzheimer. Y sería difícil realizar un estudio para ver qué ocurre. En el caso del APP, se tardarían 70 años en obtener pruebas definitivas. Para entonces, todos los científicos implicados estarían muertos.
Cuando hablé con Stefánsson el año pasado, expuso sus argumentos a favor y en contra de alterar los genomas con "variantes raras de gran efecto", como el cambio en la APP. "A todos nos gustaría conservar nuestra lucidez hasta la muerte. No cabe duda. Y si se pudiera, pulsando un botón, instalar el tipo de protección que tienen las personas con esta mutación, sería deseable", afirmó. Pero incluso si existiera la tecnología para hacer esta edición antes del nacimiento, los riesgos de hacerlo parecen casi imposibles de calibrar: "No sólo se afecta a la persona, sino a toda su descendencia para siempre. Se trata de mutaciones que permitirían una mayor selección y evolución, por lo que esto afecta a la esencia de lo que somos como especie."
Editar a todo el mundo
Algunos ingenieros genéticos creen que la edición de embriones, aunque en teoría es fácil de hacer, siempre se verá frenada por estas graves incertidumbres. En cambio, afirman, la edición del ADN en adultos vivos podría llegar a ser lo bastante fácil como para utilizarse no sólo para corregir enfermedades raras, sino para añadir capacidades mejoradas a quienes las busquen. Si eso ocurre, la edición para la mejora podría extenderse tan rápidamente como cualquier tecnología de consumo o moda médica. "No creo que vaya a ser en la línea germinal", afirma George Church, genetista de Harvard al que se recurre a menudo por sus pronósticos. "Los 8.000 millones de personas que estamos vivas constituimos en cierto modo el mercado". Desde hace varios años, Church hace circular lo que llama "mi famosa o infame tabla de mejoras". Se trata de un recuento de variantes genéticas que otorgan superpoderes a las personas, entre ellas la APP y otra que da lugar a huesos extraduros, hallada en una familia que se quejaba de no poder mantenerse a flote en las piscinas. La tabla es infame porque algunos creen que la inclusión por parte de Church de la variante CCR5, protectora del VIH, inspiró el esfuerzo de He Jiankui por editarla en los bebés CRISPR.
Church cree que los tratamientos genéticos novedosos para enfermedades muy graves, una vez probados, empezarán a abrir el camino hacia mejoras en personas ya nacidas. "Estaríamos constantemente haciendo ajustes y recibiendo información", afirma, algo difícil de hacer con la línea germinal, ya que los seres humanos tardan mucho en crecer. Los cambios en los cuerpos de los adultos no se transmitirían, pero Church cree que podrían considerarse fácilmente una forma de herencia. Señala que los ferrocarriles, las gafas, los teléfonos móviles -y el conocimiento de cómo fabricar y utilizar todas estas tecnologías- ya se transmiten entre generaciones. "Está claro que heredamos incluso cosas inorgánicas", afirma.
La industria biotecnológica ya está encontrando formas de emular los efectos de variantes raras y beneficiosas. Una nueva categoría de fármacos para el corazón, por ejemplo, imita el efecto de una rara variación en un gen, llamado PCSK9, que ayuda a mantener los niveles de colesterol. La variación, descubierta inicialmente en unas pocas personas de EE UU y Zimbabue, bloquea la actividad del gen y les proporciona niveles de colesterol ultrabajos de por vida. Los fármacos, que se toman cada pocas semanas o meses, actúan bloqueando la proteína PCSK9. Sin embargo, una empresa de biotecnología ha empezado a intentar editar el ADN de las células del hígado de las personas (el lugar donde se metaboliza el colesterol) para introducir el mismo efecto de forma permanente.
Por ahora, la edición genética de organismos adultos sigue siendo un reto y se ve frenada por la dificultad de "entregar" las instrucciones CRISPR a miles o incluso miles de millones de células, a menudo utilizando virus para transportar las cargas. Es difícil acceder a órganos como el cerebro y los músculos, y los tratamientos pueden ser un calvario. No son infrecuentes las muertes en los estudios. Pero las empresas de biotecnología están invirtiendo dinero en nuevas formas más elegantes de llevar CRISPR a lugares de difícil acceso. Algunas están diseñando virus especiales que pueden dirigirse a tipos específicos de células. Otras están adoptando nanopartículas similares a las utilizadas en las vacunas contra el covid-19, con la idea de introducir editores de forma fácil y barata mediante una inyección en el brazo.
En el Innovative Genomics Institute, un centro creado por Doudna en Berkeley (California), los investigadores prevén que, a medida que mejore la administración, podrán crear una especie de cinta transportadora CRISPR que, con unos pocos clics de ratón, permita a los médicos diseñar tratamientos de edición genética para cualquier enfermedad hereditaria grave que aflija a los niños, incluidas las inmunodeficiencias tan infrecuentes que ninguna empresa las acepte. "Esta es la tendencia en mi campo. Podemos capitalizar la genética humana con bastante rapidez, y el ámbito de lo humano editable se ampliará rápidamente", afirma Urnov, que trabaja en el instituto. "Sabemos que hoy día -olvídense de 2124, estamos en 2024- podemos construir suficiente CRISPR para todo el planeta. Realmente creo que [esta idea de] la edición genética en una jeringuilla crecerá. Y a medida que lo haga, vamos a empezar a enfrentarnos muy claramente a la cuestión de cómo distribuimos equitativamente estos recursos".
Por ahora, las intervenciones de edición genética son tan complejas y costosas que sólo las reciben personas de países ricos. La primera terapia de este tipo que obtuvo la aprobación de la FDA, un tratamiento para la anemia falciforme, tiene un precio de más de 2 millones de dólares y requiere una larga estancia hospitalaria. Como es tan difícil de administrar, todavía no se ofrece en la mayor parte de África, a pesar de que es allí donde la anemia falciforme es más frecuente. Tales disparidades están impulsando ahora los esfuerzos para simplificar en gran medida la edición de genes, incluyendo un proyecto pagado conjuntamente por la Fundación Gates y los Institutos Nacionales de Salud que tiene como objetivo diseñar "inyección en el brazo" CRISPR, potencialmente haciendo curas escalables y "accesibles a todos". Un editor de genes construido siguiendo las líneas de la vacuna covid-19 podría costar sólo 1.000 dólares. La Fundación Gates ve en esta tecnología una forma de curar ampliamente tanto la anemia falciforme como el VIH, una "necesidad no cubierta" en África, según afirma. Para ello, la fundación está considerando la posibilidad de introducir en la médula ósea de las personas el mismo cambio genético antiviral que intentó instalar en los embriones.
Además, existe el riesgo de que los terroristas genéticos, o los gobiernos, cambien el ADN de las personas sin su permiso o conocimiento.
Los científicos prevén grandes ventajas, incluso una "última frontera de la libertad molecular", como la define Christopher Mason, "genetista espacial" de Weill Cornell Medicine, en Nueva York. Mason trabaja con nuevos tipos de editores genéticos que pueden activar o desactivar genes temporalmente. Los utiliza en su laboratorio para hacer que las células sean resistentes a la radiación. La tecnología podría ser útil para los astronautas o, según él, para un fin de semana de "genómica recreativa", por ejemplo, potenciando los genes reparadores como preparación para visitar el emplazamiento de la central de Chernóbil. La técnica "se está convirtiendo, en mi opinión, en una aplicación eufórica de las tecnologías genéticas", afirma Mason. "Podemos decir, oye, encuentra un punto en el genoma y enciende o apaga un interruptor de luz en cualquier gen dado para controlar su expresión a capricho".
La facilidad con la que los editores de genes se introducen en los cuerpos de los adultos podría suscitar cuestiones políticas tan urgentes como las planteadas por los bebés CRISPR. Una de ellas es si debemos fomentar la mejora genética, en particular, las actualizaciones genómicas de libre mercado. Varias personas influyentes en el ámbito de la salud en Internet ya han estado promocionando una terapia genética no autorizada, ofrecida en Honduras, que, según sus creadores, aumenta la masa muscular. Otro riesgo: si cambiar el ADN de las personas resulta lo bastante fácil, los terroristas genéticos o los gobiernos podrían intentar hacerlo sin su permiso o conocimiento. Un tratamiento genético para una enfermedad de la piel, aprobado en EE UU el año pasado, está formulado en forma de crema: la primera terapia genética que se aplica por vía tópica (aunque no es un editor génico).
Algunos científicos creen que las nuevas herramientas de administración deben ser complejas y engorrosas a propósito, para que sólo los expertos puedan utilizarlas: una versión biológica de la "seguridad a través de la oscuridad". Pero no es probable que eso ocurra. "Construir un editor de genes para hacer estos cambios ya no es, ya sabes, el tipo de tecnología que está en el ámbito de 100 personas que pueden hacerlo. Está ahí fuera", afirma Urnov. "Y a medida que mejore la distribución, no sé cómo seremos capaces de regularlo".