Hace poco más de 15 años, los científicos de la Universidad de Kyoto en Japón realizaron un descubrimiento sorprendente. Cuando añadieron cuatro proteínas a una célula de la piel y esperaron unas dos semanas, algunas de las células habían sufrido una transformación inesperada y asombrosa: volvieron a ser jóvenes. Se habían convertido en células madre casi idénticas a las que se encuentran en un embrión de tan solo unos días de edad, que acaba de empezar el camino de la vida.

Al menos en una placa de Petri, los investigadores que utilizan este procedimiento pueden tomar células de la piel de una persona de 101 años y rebobinarlas para que actúen como si nunca hubieran envejecido.

Ahora, después de más de una década de estudiar y analizar la llamada reprogramación celular, varias compañías de biotecnología y laboratorios de investigación afirman que tienen indicios interesantes de que el proceso podría ser la puerta de entrada a una nueva tecnología sin precedentes para revertir el envejecimiento. Al aplicar dosis limitadas y controladas de las proteínas de reprogramación a animales de laboratorio, los científicos aseguran que están viendo evidencias de que el procedimiento provoca que los animales sean más jóvenes, o al menos algunos de sus órganos.

Uno de los principales promotores de esta idea, Richard Klausner. Subió al escenario en junio en un ostentoso seminario de u os 3.900 euros por persona en San Diego (EE UU), donde mostró datos inéditos de experimentos en los que unos ratones enfermos habían recuperado su salud tras someterse al tratamiento experimental.

Klausner hablaba del "rejuvenecimiento médico", en el que se usan animales viejos y se vuelven "jóvenes". Klausner es el organizador y científico jefe de Altos Labs, la nueva empresa de investigación que reunió más de 2.900 millones de euros gracias a la aportación de famosos y ultrarricos de Silicon Valley, y del dinero procedente del petróleo del Golfo Pérsico. Klausner y sus patrocinadores se habían llevado a docenas de los mejores científicos, ofreciendo salarios de un millón de dólares o más, y los habían puesto a desarrollar una tecnología que la empresa denomina "programación de rejuvenecimiento".

Al menos en parte, parece funcionar al reajustar lo que se llama el epigenoma: las marcas químicas en el ADN que controlan qué genes se activan o desactivan en una célula. Con el envejecimiento, algunos de estos marcadores se colocan en posiciones incorrectas. La reprogramación es una tecnología que puede darles la vuelta. Sin embargo, también puede modificar las células de manera peligrosa, incluso causando cáncer.

El objetivo de Altos es dominar este fenómeno, entenderlo y al final aplicarlo como tratamiento para revertir una gran variedad de enfermedades. Esto puede ser posible, según Klausner, porque las células jóvenes tienen más capacidad de recuperación y se pueden reponerse del estrés biológico de una manera que las viejas no pueden. Además, Klausner tiene datos que sugieren que ya podría estar funcionando. Durante su charla, mostró diapositivas marcadas como "Confidencial" que afirmaban que unos ratones gordos se habían recuperado de la diabetes después del tratamiento y que otros habían podido sobrevivir a dosis normalmente letales de analgésicos, todo gracias a ese tratamiento saludable de rejuvenecimiento médico.

"Creemos que podemos hacer retroceder el tiempo", aseguró a la audiencia.

Klausner es el exdirector del Instituto Nacional del Cáncer y antiguo responsable de salud global en la Fundación Gates. Es un hombre de peso que también ha formado parte de algunas de las empresas biotecnológicas más destacadas de la actualidad, como la compañía de análisis de sangre para el cáncer Grail. Sin embargo, incluso para él, el rejuvenecimiento es tremendamente ambicioso. Si se consigue que las células actúen como más jóvenes, sanas y resistentes, es posible que pudiera tener un medio de uso general para prevenir muchas enfermedades a la vez. "Esto es lo contrario a la medicina de precisión", afirmó Klausner.

Fuente de rejuvenecimiento

Sin duda, la palabra "rejuvenecimiento" suena algo extraña, como la misión de un conquistador o una promesa hecha en una crema facial de alto precio. No obstante, el rejuvenecimiento está a nuestro alrededor, si miramos bien. Millones de bebés nacen cada año a partir de espermatozoides y óvulos envejecidos de sus padres. La clonación de animales es otro ejemplo. Cuando Barbra Streisand hizo clonar a su perro de 14 años, las células de su boca y estómago le fueron devueltas como dos cachorros juguetones. Se trata de células que se reprograman de una cierta edad a la juventud: exactamente el fenómeno que las empresas como Altos quieren capturar, embotellar y, algún día, vender.

Por ahora, nadie tiene una idea firme de cómo podrían ser estos futuros tratamientos. Algunos creen que serán terapias genéticas añadidas al ADN de las personas. Otros esperan que sea posible descubrir píldoras químicas que hagan ese trabajo. Uno de los defensores de esta tecnología, David Sinclair, que dirige el laboratorio de investigación sobre el envejecimiento en la Universidad de Harvard (EE UU), indica que eso podría permitir que las personas vivan mucho más de lo que viven hoy en día. "Preveo que algún día será normal ir al médico para conseguir una receta de un medicamento que nos haría retroceder una década. No hay razón por la que no podamos vivir 200 años", resaltó Sinclair en el mismo evento en California (EE UU).

Es justo este tipo de afirmación la que despiertan tanto escepticismo. Los críticos ven esos bombos exagerados, egos desbocados y una ciencia que se encuentra en un terreno incierto. No obstante, los escépticos se han visto silenciados este año por el ruido de la estampida de los inversores. Además de Altos, cuyos 2.900 millones de euros se catalogaron como, posiblemente, la mayor campaña de recaudación de fondos de start-ups en la historia de la biotecnología, el multimillonario de las criptomonedas y cofundador de Coinbase, Brian Armstrong, ayudó a juntar 97 millones de euros para su propia empresa de reprogramación, NewLimit, cuya misión es la "ampliar de manera radical la duración de la salud humana". Retro Biosciences, que quiere "aumentar la esperanza de vida saludable en 10 años", recaudó 175 millones de euros.

Estas enormes inversiones se realizan a pesar de que los científicos siguen sin ponerse de acuerdo sobre las causas del envejecimiento. De hecho, no hay un consenso real sobre cuándo comienza el envejecimiento en la vida. Algunos creen que empieza ya en la concepción, mientras que otros piensan que es en el nacimiento o después de la pubertad.

"No hay razón por la que no podamos vivir 200 años".

David Sinclair, Universidad de Harvard

Pero todas esas incógnitas son parte de lo que hace que el fenómeno de la reprogramación sea tan atractivo. Klausner admite que los detalles de por qué funciona la reprogramación siguen siendo un "completo misterio", pero eso también ayuda a explicar la repentina prisa por invertir en esa idea. Si hay una fuente de juventud en el genoma, el primero en localizarla podría reinventar la medicina y revolucionar la forma en la que tratamos la multitud de enfermedades que asolan nuestra vejez.

El proyecto de alquimia

Para comprobar la veracidad de la conferencia de Klausner, pedí a un embriólogo y especialista en células madre, Alfonso Martínez Arias, que viera la grabación. Martínez, cuyo laboratorio se encuentra en la Universidad Pompeu Fabra, en Barcelona, respondió que tuvo que sostenerse el estómago mientras observaba estas grandiosas afirmaciones. "Era un evangelista sobre algo que, en estos momentos, es interesante pero muy preliminar y sobre un terreno inestable", asegura Martínez. Klausner hablaba "como si hubiera bebido un poco de Kool-Aid".

Martínez señala que, para él, Altos es un proyecto de alquimia, del tipo que los gobernantes medievales financiaban antes buscando la piedra filosofal, una sustancia que se creía que podía convertir el plomo en oro y que curaba todas las enfermedades. Sin embargo, Martínez no es del todo negativo. "Hay gente en Altos que sabe hacer ciencia", reconoce y señala que incluso los alquimistas terminaron haciendo valiosos descubrimientos.

La técnica básica que Altos está explorando es el procedimiento descubierto en 2006 por el científico japonés Shinya Yamanaka, quien, en la actualidad, es científico asesor de la empresa. Las cuatro proteínas (denominadas "factores de Yamanaka") que él y sus estudiantes identificaron podrían hacer que las células ordinarias se conviertan en potentes células madre, como las que se encuentran en los embriones. Este descubrimiento le valió el Premio Nobel de Medicina en 2012.

"¿Hay alguna evidencia de su proyecto de 2.900 millones de euros?"

Martin Borch Jensen, Gordian Biotechnology

Inicialmente, el descubrimiento de Yamanaka se empleó para reprogramar las células de algunos pacientes para producir células madre, que luego se podrían usar para crear tejidos trasplantables, células de la retina o neuronas. Otros científicos se preguntaron qué pasaría si introdujeran los factores de Yamanaka en animales vivos. En 2013, un equipo español hizo exactamente eso, con resultados espantosos. Los ratones desarrollaron tumores llamados teratomas, masas de tejido embrionario renegado.

El problema para estos ratones reprogramados era que el proceso no solo hacía que las células fueran jóvenes, sino también borraba su identidad y las convertía en células madre embrionarias, que no pertenecían a un adulto. El CEO y fundador de Retro, Joe Betts-Lacroix, resalta que los investigadores pronto empezaron a plantear una nueva pregunta: "¿Hay alguna manera de que esos dos fenómenos se puedan desacoplar para que quieten parte de la edad, pero no borren toda la identidad para no convertirse en un montón de protoplasma de células madre y morir?".

En 2016, los investigadores del Instituto Salk de California, encabezados por el científico español Juan Carlos Izpisua Belmonte, informaron que la respuesta podría ser afirmativa. El grupo diseñó genéticamente unos ratones afectados por progeria, la condición que causa un envejecimiento extremadamente rápido, para que todas sus células recibieran los factores de Yamanaka, pero solo cuando se los alimentaba con un suplemento especial en su comida. Eso permitió a los científicos activar los factores durante un período limitado, solo unas pocas horas a la vez. Con los genes activados durante demasiado tiempo, los ratones desarrollaron cáncer. Sin embargo, con pulsos más cortos (la táctica actualmente conocida como reprogramación parcial), no lo hicieron. Además, los ratones parecían estar más sanos y vivían un poco más.

Cómo funciona

Foto: Cuatro proteínas pueden "reprogramar" una célula de la piel para convertirla en una célula madre joven.

Foto: Aplicar estas proteínas a los ratones… pero solo en dosis limitadas.

Foto: Intentar que los ratones se vuelvan más jóvenes, sin causar cáncer.

Foto: Hacer pruebas en los ratones para ver si son más sanos o si viven más tiempo.

"Rejuvenecer las células, pero no perder la identidad", explica Klausner, quien se refiere a ese momento con un "¡Ajá!". "Eso podría ser seguro. Y esto ya se ha hecho con muchos animales. No contraen cáncer mientras no se pase de este punto".

Exactamente cómo funciona este fenómeno de reprogramación parcial es ahora un enfoque importante de Altos y otras organizaciones de investigación. Durante una reunión celebrada en junio en una estación de esquí de Maine (EE UU), los científicos de reprogramación describieron su estudio de células individuales por decenas de miles, analizando en detalle los cambios que experimentaban después de estar expuestas a pulsos más limitados de los factores de Yamanaka, o a subconjuntos de los mismos. Algunos investigadores de Reino Unido con conexiones con Altos informaron que habían creado células de la piel de una persona de 53 años tan jóvenes como las de alguien que acaba de salir de la universidad. Afirmaron que se había alcanzado el "punto de rejuvenecimiento" después de 13 días de exposición a los factores de Yamanaka, pero no más.

Una forma en la que el equipo británico concluyó que las células se habían vuelto más jóvenes fue mediante el uso de un "reloj de envejecimiento". Se trata de medidas que detectan modificaciones epigenéticas en el ADN, las marcas químicas que determinan si un gen concreto está activado o desactivado. Los controles epigenéticos son parte de lo que le da a cada célula su identidad específica; una neurona olfativa en la nariz no necesita que se activen los mismos genes que en una célula del hígado que produce bilis. Debido a que estos marcadores experimentan cambios reveladores a lo largo de la vida, es posible calcular la edad de una persona, o la de un animal, en un par de años al comprobar solo doscientos o trescientos de estos marcadores.

En parte debido a que los relojes son inquietantemente precisos, algunos investigadores creen que el envejecimiento puede ser causado principalmente por la degradación gradual del código epigenético, algo como un CD que ha sido rayado y se salta algunas partes. Es una teoría atractiva, y no menos importante porque una cosa que la reprogramación hace de manera fiable es restablecer estas marcas; después de un pequeño tratamiento con los factores de Yamanaka, una célula de 90 años tendrá el perfil epigenético de una persona en su edad adolescente.

Para Klausner, el hecho de que las células puedan recuperar un estado epigenético juvenil es algo impresionante y probablemente una puerta de entrada a una nueva biología importante. "Comprender cómo las células recuerdan cómo ser un CD no rayado" podría conducir al descubrimiento de "códigos perdidos" que regulan todo el proceso de envejecimiento, piensa Klausner.

Otros científicos opinan que es una cuestión abierta si los relojes de envejecimiento miden el verdadero rejuvenecimiento, ese término que, según ellos, ya se está usando con demasiada holgura. Para el investigador principal del Centro Médico Nacional City of Hope (EE UU), Charles Brenner, las personas pueden incluso ser víctimas de un razonamiento circular cuando celebran esos cambios epigenéticos. "No hay diferencia entre decir que aplicaron los factores de Yamanaka y que cambiaron el perfil epigenético, ya que eso es lo que provocan los factores", explica el experto. "Luego califican su estudio como un éxito de rejuvenecimiento, pero no existe una base científica para ello. Todavía no saben lo que hace la intervención. No se debería suponer que las puntuaciones más juveniles en un reloj epigenético equivalen a una mejor salud o una mayor esperanza de vida".

Para responder a esa pregunta, cada vez más investigadores están aplicando ráfagas de factores de reprogramación a ratones en un intento por revertir algunas enfermedades específicas, o simplemente para ver qué sucede. En 2020, algunos investigadores de Harvard dirigidos por Sinclair informaron que los ratones expuestos a tres factores de reprogramación podían regenerar su nervio óptico y recuperar la vista después de haber sido perdida, algo que normalmente solo un roedor recién nacido puede hacer. Ese resultado les valió la portada de la revista Nature y el titular "Retrocediendo el tiempo". Otros investigadores han afirmado que después de una reprogramación parcial, los ratones se desempeñan mejor en una prueba de agarre (los cuelgan de unas pequeñas barras) y muestran signos de crecimiento muscular renovado o incluso mejora de la memoria.

Por ahora, muchos de estos reclamos individuales de rejuvenecimiento de ratones vivos no han sido ampliamente replicados por otros laboratorios, y algunas personas se muestran escépticas. Medir la salud relativa de los animales o sus tejidos no es necesariamente una ciencia precisa. Y en los estudios no ciegos (donde los investigadores saben qué animales fueron tratados), las ilusiones pueden influir, especialmente si del resultado dependen los miles de millones de dólares del capital de riesgo. "Francamente, dudo de la reproducibilidad de estos estudios", admite el profesor de genética de la Universidad de Stanford (EE UU) Hiro Nakauchi , quien afirma que él también creó ratones con factores de Yamanaka, pero nunca vio ninguna señal de que se volvieran más jóvenes. El profesor considera que algunas de las afirmaciones más impactantes son "oportunas y llamativas", pero que la ciencia que las analizó "no es muy precisa".

Una afirmación de rejuvenecimiento que Brenner encontró preocupante este año provino del Instituto Salk, en La Jolla, California, que publicó un comunicado de prensa asegurando que un grupo de científicos (que desde entonces se unió a Altos) había podido "revertir de manera segura y efectiva el proceso de envejecimiento en ratones". Sonaba como si estuvieran describiendo un fármaco listo para el mercado, y no una forma experimental de ingeniería genética. El investigador principal involucrado, que actualmente dirige el centro de investigación de Altos en San Diego, Izpisua Belmonte, afirmó que podría "retrasar el envejecimiento" en los animales.

Foto: Juan Carlos Izpisua Belmonte, director del instituto en Altos, aseguró que podría "ralentizar el envejecimiento" en ratones de laboratorio. Créditos: Christie Hemm Klok

En realidad, los resultados fueron menos definitivos de lo anunciado. Los investigadores no habían detectado tumores, pero sí habían cambiado significativamente la edad epigenética de las células en solo dos órganos: los riñones y la piel. Algo más resultó desconcertante para los investigadores como Brenner, así como para otros que revisaron el estudio. A pesar de afirmar que habían retrasado el envejecimiento, el equipo de Salk no comentó cuánto tiempo vivieron los ratones parcialmente reprogramados. Algunos datos en su publicación sugieren que la esperanza de vida de los roedores no fue tan destacable.

De hecho, hasta ahora ningún grupo de investigación ni compañía ha informado que los ratones normales vivan más tiempo después de haber sido expuestos a una reprogramación parcial. Y eso es algo que cabría esperar que hicieran si la alquimia es real. Para el profesor de la Universidad de Birmingham (Reino Unido) João Pedro de Magalhães, esa falta de datos es desconcertante, ya que cree que si la tecnología afecta la esperanza de vida "es la pregunta del millón, por así decirlo". El destacado biólogo especializado en células madre y decano de la Facultad de Medicina de Harvard, George Daley, escribió en respuesta al artículo de Salk que era necesaria una "demostración rigurosa de tal efecto" para poder referirse a la reprogramación como una verdadera intervención antienvejecimiento.

"No finjamos que lo más importante ha sucedido si no es así", recomienda el científico jefe de Gordian Biotechnology y fundador de una organización que otorga subvenciones, Martin Borch Jensen. "Quiero decir, ¿hay alguna evidencia de su proyecto de 2.900 millones de euros?"

Revertir la enfermedad

Cuando Altos se lanzó oficialmente, en enero de 2022, Klausner y otros directivos se esforzaron por alejar a la empresa del concepto de la extensión de la vida saludable, e incluso indicaron a los periodistas que Altos "no era una empresa contra el envejecimiento o de longevidad". Les habían molestado las sugerencias de que el proyecto existía para ayudar a los multimillonarios a engañar a la muerte. En cambio, en sus inicios, Altos buscó alinearse con el concepto del ciclo de "vida saludable", que significa extender la cantidad de años que las personas pasan con buena salud.

Klausner resalta que la reprogramación promete un enfoque para "revertir la enfermedad" que se podría aplicar independientemente de la edad de la persona. Si se produjera alguna extensión de la longevidad, eso sería solo "una consecuencia accidental" de hacer que las personas fueran más sanas, según los comentarios del presidente de Altos, Hans Bishop.

Altos busca alinearse con el concepto del ciclo de vida sana, que significa extender la cantidad de años que las personas pasan con buena salud a medida que envejecen.

En un correo electrónico, Klausner escribió que la compañía no intentará determinar si la reprogramación generalmente prolonga la vida. "No tenemos ninguna intención de realizar estudios de extensión de la vida", escribió y señaló que un experimento de ese tipo no sería práctico, una prueba de este tipo en humanos podría llevar demasiado tiempo. En cambio, Altos espera llevar a cabo intentos "muy específicos" para revertir ciertas enfermedades o discapacidades, utilizando marcos familiares para ensayos clínicos aceptados por los reguladores y atractivos para las grandes compañías farmacéuticas.

Para algunos expertos, como Magalhães, Altos solo trata de posicionar la tecnología antienvejecimiento de una forma creíble, a pesar de que algunos de los científicos de la compañía, como Izpisua Belmonte, han vaticinado que las personas vivirán hasta los 130 años. "Es una psicología curiosa. Decimos que no intentamos curar el envejecimiento, sino hacer que las personas estén sanas durante más tiempo. Sin embargo, no creo que debamos avergonzarnos de lo que estamos tratando de lograr, que es retrasar el envejecimiento. Y el rejuvenecimiento, si lo conseguimos, sería la mejor manera de hacerlo", asegura Magalhães.

Klausner cree que el debate sobre la longevidad contra el ciclo de vida saludable es "una distracción". El estadounidense promedio vive alrededor de 77 años, que todavía son décadas menos que las vidas más largas (la persona más vieja registrada murió a los 122 años). Eso significa que hay que lograr muchos años de vida saludable antes de llegar a un cumpleaños antinatural. Tampoco son inusuales las ganancias en la esperanza de vida media: esa cifra casi se ha duplicado desde 1850, gracias principalmente a las vacunas, los antibióticos y los avances en la salud pública.

"Hay mucho espacio para incrementar la esperanza de vida y ese es esencialmente el objetivo de toda medicina, ya sea curando el cáncer o las enfermedades cardiovasculares", concluye Klausner.